我有一位90后女生，在科研上很有一套自己的想法，她决意读研正是奔科研而来。她听说我在论文选题上曾照顾师兄、师姐的研究兴趣，也准备选择一个自己感兴趣的研究方向——衰老与长寿。当她把这个想法告诉我时，我先是“惊”得张大了嘴，后是“忧”得皱起了眉！

我对传染病、恶性肿瘤、类风湿性关节炎等重大疾病做过初步研究，目前正承担一项肿瘤干细胞的国家级课题。尽管这些疾病或多或少都与衰老有联系，但专门从事衰老与长寿的研究，我还未做好立即投入的准备，甚至对它有点敬而远之。我所阅读过的相关论文，仅限于猴子节食与长寿关系的争论。

作为导师，在自己不太熟悉的领域“下海”，将来如何引导学生进入“深水区”？假如中途“搁浅”了怎么办？这样的担忧着实困扰了我很久，真有些左右为难。然而，俗话说得好：不入虎穴，焉得虎子！没有涉险，哪有奇遇？好在我在科研上也是个喜欢追赶“时髦”的人，不怕标新立异，就怕因循守旧。

既然学生主动请缨要求上马长寿课题，那么我也只好硬着头皮答应，谁让我承诺让她自选课题呢？我这样被动应承，与其说是“赶鸭子上架”，不如说是“舍命陪君子”！我还不知道这种“倒逼”是一种“正能量”还是“负能量”的传递哩！我掐指一算，至今我带的研究生也有十几位了，硕士、博士都有，这还是第一个把我“逼上梁山”的学生。

万事开头难，师生齐攻关

既然有挑战，就要去迎战，还是老老实实地从查阅文献开始吧！不读不知道，一读吓一跳！我们发现，衰老与长寿的杂志多如牛毛，发表的论文也数不胜数。仅就英文文献而言，估计至少也有上万篇，即使我们24小时连轴转，以一目十行的阅读速度，要把手头收集到的部分文献通读一遍，恐怕十天半月远远不够。

我们采取了一种“聪明”的速成求知法，就是边泛读，边交流，边梳理。泛读就是把我们收集到的文献通读一遍，基本把握文章要旨，然后就一些共性问题进行交流和讨论，最后以写科普博客的形式进行全面梳理。这种做法跟备课的效果奇似，不仅有助于我完整把握学科前沿的脉络，而且能让学生尽快厘清知识体系的逻辑。同时，学生的英文泛读能力也得到很大提升。在实验过程中，我也经常跟学生交流学习心得，不断总结实验经验，而不仅仅是我动脑，她动手！

关于衰老与长寿的机理已经研究得很多了，尤其是限食或称热量限制在酵母、线虫、果蝇、小鼠等动物细胞抗衰老中的作用，可以说想找到新的突破点已经很难了，套用一句话粗理不粗的歇后语说就是“狗咬刺猬，无从下口”！

根据现有资料，限食已被证明是通过一氧化氮信号转导促进线粒体发生并延长寿命。问题来了，线粒体发生的信号是如何感知并转导的呢？对此，文献中从未提及，我们也一无所知。我们只得边做边悟，希望从实验数据中追寻这个未解之谜的答案。

挑战与机遇并存

我们选用最简单的模式生物——酵母作为实验模型，尝试探讨营养限制过程中一氧化氮促进线粒体发生的作用机制。我们惊讶地发现，在酵母营养限制过程中的确伴随着一氧化氮的大量释放！这说明一氧化氮可能是营养限制导致长寿的重要信号。拿到实验结果后，学生一下子变得劲头十足起来。接下来，我们又意外地发现，营养限制可以使超氧化物歧化酶（抗氧化酶）活性显著升高！

第一个结果还来不及解释，第二个结果又难倒了我们。对此，学生感到有些茫然，不知道该如何解释这个结果。我告诉她，氧化与抗氧化的生化过程是这样的：超氧化物歧化酶催化超氧阴离子产生过氧化氢，后者再在过氧化氢酶或过氧化物酶作用下生成水和氧。也就是说，只有超氧阴离子增加，才会导致超氧化物歧化酶活性升高。反过来，有了超氧化物歧化酶，超氧阴离子就消失了。

我顺便提醒她注意了解哈曼的衰老自由基假说，没想到她竟敢挑战权威！她说：哈曼认为衰老是自由基破坏生物分子及伤害生物细胞的结果，只考虑到自由基有害的一面，没考虑到氧自由基还会存在有益的一面。事实上，氧自由基可以通过诱导抗氧化酶减弱其有害作用或增强其有益效果。

我趁热打铁，继续鼓励她思考一氧化氮与氧自由基及抗氧化酶的关系。她看到一篇文献上说，一氧化氮可以与氧竞争性结合线粒体呼吸链末端的细胞色素c氧化酶，进而可逆抑制其活性。一氧化氮浓度高时，细胞色素c氧化酶活性受到抑制，而氧浓度高时，抑制作用得以解除。我启发她：我们得出一氧化氮与超氧化物歧化酶同步提高的结果，应该可以解释为：一氧化氮进入线粒体并与细胞色素c氧化酶结合而抑制其活性，暂时阻断了呼吸链电子传递，导致超氧阴离子迸发及超氧化物歧化酶骤然增多，促进了线粒体的大量生成。

她听完我说的这番话，好像立刻豁然开朗，如释重负，但转瞬间却又皱起了眉头，并且反问我：如何对上述推论进行实验验证呢？

大胆假设，小心验证

我们以前曾发现，抗疟药青蒿素可以与血红素共价结合而使含有血红素的蛋白质失活。巧合的是，细胞色素c氧化酶正是一种血红素蛋白！我推测它应该可以与青蒿素结合并失活。假如用实验证实青蒿素也表现出长寿效果，那么以上推论就顺理成章了。

果然不出所料，青蒿素不仅能模拟酵母营养限制的长寿效果，而且还同步检测到细胞色素c氧化酶活性升高及青蒿素-血红素结合物形成！对此，学生似乎大惑不解：为什么青蒿素抑制了细胞色素c氧化酶后，它的活性反而升高？我这样解释道：那是因为细胞色素c氧化酶的活性变化是先低后高，你只检测到高活性阶段，未检测到低活性阶段。她听完后将信将疑，不止一次想测到活性低的那个阶段，但一直没有成功，我估计还是检测时机把握不当。

上述实验结果在我们脑海里画下了一个大大的问号：为什么线粒体的“破坏”反而能延寿？学生尝试用中医解读这个现象：线粒体呼吸链电子传递的暂时中断，氧自由基（“邪气”）升高促使抗氧化酶（“正气”）升高，由于正气压倒邪气，细胞的寿命就延长了。我虽然认可她的这个说法，但却认为太抽象，不足以将细胞的抗氧化能力与长寿联系起来！

正当我的思绪处于“短路”之中，她提议在信号通路上做做文章，看看信号通路相关的激酶是否出现变化。于是，我们抱着试一试的想法，对营养限制、青蒿素、精氨酸（一氧化氮前体）和硝普钠（一氧化氮供体）处理的小鼠中几个著名靶蛋白的表达水平进行了定量分析。让我们惊讶的是，营养限制的效果被上述几种处理模拟得惟妙惟肖，说明这些处理与营养限制一样有着共同的信号转导通路。

可是，这个结果并未让我们惊奇，因为都是已经报道过的“老生常谈”：线粒体功能异常导致的产能水平降低可激活AMPK及SIRT1，并上调相关信号转导通路。至此，我们在“原创”上遇到瓶颈，感到进退维谷，骑虎难下！

有心栽花花不发，无心插柳柳成荫

我们一致认为，要“立新”就得“破旧”。于是，我们分头思索如何在下一步实现“突破”。记得我曾有一个中午没有休息，翻来覆去地浏览着一家基因芯片公司的网页，希望找到一张合适的芯片。这时，“自噬”二字突然跳进我的眼帘，这让我想起自噬正是长寿机理之一。我们立即联系上这家公司，委托他们对我们的小鼠肌肉样本进行自噬基因表达谱分析。

然而，结果让我们傻眼：自噬基因的表达几乎没有变化！当时，我们的心情别提有多沮丧，就像一下子从“天堂”跌回“地狱”一般，尤其是学生脸上流露出来的那种失望情绪，至今让我难以释怀。在这种低落情绪笼罩下，我仍然不死心，怀着侥幸的心理再次浏览了一次全部芯片数据。

我突然发现两个重要的抗癌基因表达下调几十倍！我立即查阅文献，得知有人发现抗癌基因对端粒长度的负调控。换句话说，抗癌基因表达下调，意味着端粒延长！这个重要的线索一下子让我看到曙光！我立即打电话给学生，告诉她：抗癌基因下调表明端粒损伤减少，而端粒越长，细胞寿命也越长！目前，我们正在采用各种检测手段对上述推论进行验证，初步结果比我们预计的还要好！真应了那一句“踏破铁鞋无觅处，得来全不费工夫”！

我讲述上面的故事是想传达这样的意思，在研究生科研选题上，师生关系完全可以打破“上传下达”的旧模式，实现双向互动，既可照顾到学生的好奇心和探索兴趣，又能拓宽老师的科学视野和研究领域。可以说，没有学生的“逼宫”，我就不可能“冒失”地闯入世界科学前沿！ 

全文发表于《大学生》2013年第6期第72-73页