【新闻背景】

根据世界卫生组织（WHO）统计，2011年全球糖尿病患者高达3.46亿人，因糖尿病致死者为350万人，其中死亡人数最多的是两个人口最多的亚洲国家——中国（1133918人）和印度（983203人）。糖尿病患者人数超过1千万的国家还有：美国（2370万）、俄罗斯（1260万）、巴西（1200万）、墨西哥（1030万）、日本（1010万）。

长期以来，糖尿病的病因一直不明。6月4日出版的《细胞—代谢》推出“聚焦免疫代谢”专辑，收入5篇有关免疫与代谢的最新文章，其关注重点是炎症与肥胖及糖尿病的关系。这是继“炎症诱发肿瘤”的观点被公认后，“炎症诱发糖尿病”的理念在学术界再次赢得共识。

慢性低级炎症是肥胖与各种代谢疾病（包括胰岛素抵抗、2型糖尿病和脂肪肝等）相联系的关键纽带，2型糖尿病已被确认为是一种炎症性疾病。因此，今后2型糖尿病的治疗将不仅仅是降糖，而是抗炎与降糖齐头并进，药物与非药物相得益彰。这无疑将在糖尿病及其他代谢疾病领域掀起一场巨大的医学革命！

【点评】

糖尿病分型的相对性

糖尿病的发生既有家族性倾向，也受营养条件诱导，因而是遗传与环境共同作用的结果。虽然糖尿病并非直接由“吃糖”引起，但营养过剩却能让“糖”留在血液中，并形成“糖尿”而致病。简单来说，糖尿病就是血糖无法进入细胞内分解和转变而引起的代谢疾病。

血糖进入细胞需要借助胰岛素与胰岛素受体的相互作用，而胰岛素合成不足或胰岛素受体敏感性低，都不能让血糖有效进入细胞。因此，糖尿病被分成两大类型：胰岛素合成缺乏的1型糖尿病和胰岛素受体敏感性缺陷的2型糖尿病。一般认为，1型糖尿病为自身免疫性，在很大程度上受遗传控制，所占比例低（10%），不易预防，但可用胰岛素进行有效治疗；2型糖尿病为代谢性，也可能存在遗传易感性，多与肥胖及多坐少动等生活方式有关，在患者中占绝大多数（90%），不能通过药物完全治愈。

不过，两种类型的糖尿病仍然存在某些共性：两者都涉及免疫系统功能紊乱，而且最终杀伤胰岛素合成的胰岛β细胞的机理相同（胰岛炎），导致2型糖尿病常伴有胰岛素缺乏症。如果说1型糖尿病是胰岛β细胞受到免疫攻击而“自杀”所致，那么可以说2型糖尿病是脂肪细胞、肌肉细胞、肝细胞等被异常免疫激活后胰岛素受体等受到损害的结果。

胰岛素抵抗与瘦素抵抗

在生理条件下，人体有一套维持自身能量平衡的精准调控机制。以葡萄糖为例，若血糖太高，胰岛β细胞就分泌胰岛素，促进葡萄糖转变成脂肪，减少能量消耗；若血糖太低，胰岛ɑ细胞就分泌胰高血糖素，促进脂肪转变成葡萄糖，增加能量利用。这套血糖调节模式是生物在长期进化过程中形成的，对生物适应饥饿环境有利。在食物丰富的季节（如春季），胰岛素分泌旺盛，有利于脂肪积累；在食物匮乏的季节（如冬季），胰高血糖素分泌旺盛，有助于脂肪“燃烧”。

除了胰岛素-胰高血糖素外，人体还利用瘦素调节脂肪的动用。当脂肪组织增殖到一定程度时，就会分泌瘦素刺激下丘脑，上调ɑ-黑素细胞刺激素表达，同时下调神经肽Y和Agouti相关肽表达，导致食欲下降及能量消耗加快。瘦素之所以能发挥作用，是因为瘦素受体酪氨酸的磷酸化，瘦素抵抗则源于瘦素受体酪氨酸的脱磷酸化，这与胰岛素-胰岛素受体相互作用类似。从进化的角度而言，无论是胰岛素抵抗还是瘦素抵抗，都赋予生物以生存优势，因为脂肪贮备可以帮助生物度过饥荒。因此，生理性胰岛素抵抗及瘦素抵抗是进化形成的有利性状，应与病理性胰岛素抵抗及瘦素抵抗的有害性状严格区分。

肥胖诱导炎症：让优势演变成劣势

人类早已告别饥荒年代，进化形成的抗饥饿生存优势体现不出来，而丰盛的食物和可口的饮品却让人变得越来越肥胖，由此诱发慢性、非感染和不可控性炎症。过去以素食为主的东方国家，如今因以甜、腻为主的西方食品流入，肥胖现象已经越来越普遍。

人体中分布着“白脂”与“褐脂”两类脂肪组织，前者无线粒体，只能贮存脂肪，后者有线粒体，可以消耗脂肪。随着年龄的增长，褐脂组织逐渐减少，过多的内脏脂肪无法“自燃”，于是只能调动免疫系统予以清除。这就是肥胖导致炎症的根本原因，也是2型糖尿病在中老年人中频发（40%为60岁以上）的重要理由。

瘦人的内脏脂肪组织中巨噬细胞为抗炎表型，分泌白介素-10和白介素-1受体拮抗剂；胖人的内脏脂肪组织中巨噬细胞为促炎表型，分泌肿瘤坏死因子-ɑ、白介素-6、白介素-1β和白介素-12等。抗炎巨噬细胞可以促进局部及全身的胰岛素敏感性，而促炎巨噬细胞则诱导病理性胰岛素抵抗，其发生的可能机理是胰岛素受体被异常修饰（如酪氨酸硝基化、糖基化等）而失活。

感染性及非感染性炎症

对于感染与1型糖尿病的关系，目前存在两种截然相反的看法。有人认为病原体感染可以诱发1型糖尿病，因为发现柯萨奇病毒感染胰岛细胞后，可以将其表面抗原暴露于β细胞外，引起免疫系统的异常攻击。相反，有人认为病原体感染能增强抵抗力而不会诱发1型糖尿病。在3万名新生儿及儿童中进行了一项为期15年的研究，共有61名少儿被诊断为1型糖尿病。虽然从中找到若干与1型糖尿病相关的自身抗原及基因，但并未发现病毒感染诱发1型糖尿病的任何证据。不过，目前尚不能排除病原细菌感染诱发1型糖尿病的可能性，因为分节丝状菌在K/BxN小鼠中成功诱发自身免疫病，而1型糖尿病就是一种自身免疫病。

如果认同“2型糖尿病是炎症性疾病”的结论，那么有必要分别从感染因素与非感染因素两个方面寻找炎症发生的证据。虽然还不能确定感染与2型糖尿病之间的因果关系，但肠道微生物菌群可能会通过促进肥胖间接诱发2型糖尿病。例如，革兰氏阴性细菌的脂多糖成分在饲喂高脂饮食的动物模型中可诱发肥胖、胰岛素抵抗和脂肪肝等。给小鼠注射脂多糖后，可诱导胰岛素受体组分（IRS-1）发生酪氨酸硝基化，由此削弱胰岛素依赖的酪氨酸磷酸化而诱发胰岛素抵抗。

2型糖尿病治疗如何用药？

   既然炎症是诱发2型糖尿病的罪魁祸首，那么2型糖尿病的治疗应该以抗炎为主，并辅以降糖。应该指出，炎症既可源于病原体感染或肠道菌群失调，也可能受非感染性因素（如肥胖）所诱发。若是前者，就必须抗感染或调节微生物菌群；若是后者，就要减肥（运动和限食），而不是吃药。换言之，2型糖尿病是完全可以预防的。

不言而喻，利用炎症缓解或消除肥胖诱发的2型糖尿病实际上是身体的一种“自洁”措施，单纯采用抗炎药（如阿司匹林、他汀类、抗促炎细胞因子单抗等）手段无疑只能治“标”（抑制炎症），而不能治“本”（铲除炎症根源）。因此，2型糖尿病的干预措施绝不仅仅是控制炎症表象，而是要彻底根除导致炎症的内脏脂肪。重要的是，过度使用抗炎药抑制正常免疫功能可能导致感染甚至致癌！

显然，避免2型糖尿病及其他代谢疾病发生的关键是“少吃多动”，防止内脏积累过多脂肪而诱发炎症。可是，像这种可以通过药物（降糖、抗炎）与非药物（如运动、限食、改善微生态）缓解的代谢疾病，为什么人们却偏爱采用药物治疗呢？2型糖尿病是否存在过度医疗现象？值得深思！

全文发表于《中国科学报》“本周看点”栏目

2013年6月12日第5821期