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CDH17开启胃肠道肿瘤治疗新篇章 — ADC与γδ T细胞衔接器双赛道创新突破

已有 241 次阅读 2026-11-9 01:24 |个人分类:论文交流|系统分类:论文交流

胃肠道肿瘤是全球癌症死亡的重要原因之一。结直肠癌、胃癌、胰腺癌和食管癌等恶性肿瘤不仅发病率高，而且晚期患者治疗选择有限。近年来，ADC药物和T细胞衔接器不断创造突破，但真正兼具肿瘤特异性、安全性和广谱适用性的靶点仍然稀缺。最近发表的一篇研究论文为这一难题提供了新的解决方案。研究团队围绕CDH17这一新兴靶点，同时开发了ADC和γδ T细胞衔接器两大创新平台，展现出令人鼓舞的抗肿瘤潜力。这篇论文2026年3月发表在了华人抗体协会旗下期刊《Antibody Therapeutics》(牛津大学出版社出版，影响因子4.8)，其英文原文标题为“Novel ADC and γδ T cell engager targeting CDH17 for the therapy of gastrointestinal cancers“，作者均来自Tavotek Biotherapeutics Inc.公司，通讯作者为Di Zhang, 是该公司的联合创始人和副总裁。

此文的英文全文可点击链接免费下载：https://doi.org/10.1093/abt/tbag012 。

CDH17又称Cadherin-17，是一种钙黏蛋白家族成员，在正常人体中主要分布于肠道上皮紧密连接区域，而在结直肠癌、胃癌、胰腺癌、肝癌和食管癌等多种胃肠道恶性肿瘤中出现异常高表达。研究发现，CDH17不仅是疾病标志物，还直接参与肿瘤生长、侵袭和转移过程，因此成为极具吸引力的治疗靶点。

研究团队首先构建了高亲和力人源化抗CDH17抗体TAVO307。实验显示，该抗体与人源CDH17结合能力达到皮摩尔级别，并能够高效识别多种CDH17阳性肿瘤细胞，为后续药物开发奠定基础。在ADC方向，研究人员将TAVO307分别与MMAF和MMAE两种经典微管抑制剂载荷偶联，构建CDH17靶向ADC。体外实验表明，该ADC能够在胃癌、胰腺癌、结直肠癌及食管癌细胞中产生极强杀伤活性。尤其是在胰腺癌AsPC-1模型中，药物表现出极高效力。更令人振奋的是动物实验结果。在多个异种移植瘤模型中，CDH17 ADC均实现显著肿瘤抑制，其中胃癌模型的肿瘤生长抑制率达到95%，部分动物甚至实现肿瘤完全消退。这些结果表明CDH17具备成为下一代ADC靶点的巨大潜力。

除了ADC之外，该研究另一大亮点是开发了针对γδ T细胞的新型T细胞衔接器。传统CD3-TCE虽疗效显著，但常伴随细胞因子释放综合征和神经毒性风险。研究团队另辟蹊径，选择调动天然具有抗肿瘤能力的γδ T细胞。 γδ T细胞是连接天然免疫和适应性免疫的重要桥梁。与传统αβ T细胞不同，其识别肿瘤不依赖MHC递呈，因此具有天然广谱抗肿瘤优势。更重要的是，胃肠道组织富含γδ T细胞，使其成为胃肠道肿瘤免疫治疗的理想效应细胞。研究团队筛选得到能够同时识别Vδ1和Vδ2两大γδ T细胞亚群的新型VHH分子VHH371，并利用Knobs-into-Holes技术构建CDH17×γδTCR双特异性抗体。该分子能够同时结合肿瘤细胞和γδ T细胞，在两者之间建立高效免疫突触。功能研究显示，该TCE不仅能够激活Vδ1和Vδ2两类γδ T细胞，而且能够诱导细胞脱颗粒、释放杀伤分子并高效裂解CDH17阳性肿瘤细胞。相关活性达到皮摩尔水平，展现出极高效力。

为了进一步增强持续疗效，研究人员创新性地将弱化活性的IL-15融合到TCE分子中。结果表明，融合IL-15后能够显著促进γδ T细胞扩增和活化，同时避免过度激活αβ T细胞和NK细胞。这种精准免疫调控策略为解决T细胞持续性不足提供了重要思路。

从机制层面来看，两种治疗策略各具优势。ADC能够快速直接杀伤肿瘤细胞，不依赖患者免疫状态；γδ T细胞衔接器则能够调动机体免疫系统，实现持续免疫监视并形成长期抗肿瘤效应。二者具有天然互补性。研究作者提出，未来ADC和γδ TCE甚至可能联合应用。ADC诱导免疫原性细胞死亡释放肿瘤抗原，而γδ T细胞疗法进一步放大免疫反应，理论上能够产生协同增效效果并降低耐药风险。

值得关注的是，目前全球已有多个CDH17靶向项目进入临床阶段，包括ADC、CAR-T和TCE等不同技术路线。本研究进一步丰富了CDH17治疗生态，并首次系统展示了ADC与γδ TCE双平台开发策略。

对于生物医药行业而言，这项研究代表了一种新的研发思路。过去企业往往围绕单一分子开发单一疗法，而未来有望围绕同一肿瘤靶点构建多模态治疗体系，通过ADC、细胞治疗、TCE及免疫调节因子形成组合拳，提高患者获益。

总体来看，这项来自Tavotek Biotherapeutics团队的研究不仅验证了CDH17作为胃肠道肿瘤治疗靶点的巨大价值，更开创性地展示了精准毒素递送与新型免疫激活同步开发的可能性。随着后续临床研究推进，CDH17有望成长为胃肠道肿瘤领域最具潜力的新一代明星靶点之一，也为ADC和免疫治疗融合发展提供新的范例。

参考文献

Mingcan Yu, Guangmao Mu, Peng Chen, Honglei Bi, Fulai Zhou, Zhengxia Zha, Sheng Huang et al. "Novel ADC and γδ T cell engager targeting CDH17 for the therapy of gastrointestinal cancers." Antibody Therapeutics 9, no. 3 (2026): 230-247. DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbag012.

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