AXL受体酪氨酸激酶近年来被认为是肿瘤领域极具潜力的治疗靶点。大量研究表明，AXL在非小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌以及多种血液肿瘤中高表达，不仅促进肿瘤增殖、转移和上皮间质转化，还与耐药形成和免疫逃逸密切相关。然而，AXL同时广泛存在于正常组织，因此如何有效利用这一靶点而避免毒性，一直是行业面临的重要挑战。美国BioAtla公司发表于《Antibody Therapeutics》的研究论文系统报道了新型AXL靶向ADC药物Mecbotamab Vedotin（BA3011）的临床前研究成果，为解决这一难题提供了全新的思路。  这篇研究论文的英文原文标题为“Preclinical development of mecbotamab vedotin (BA3011), a novel, AXL-specific conditional active biologic antibody–drug conjugate”，2025年4月发表在了华人抗体协会旗下期刊《Antibody Therapeutics》(牛津大学出版社出版，影响因子4.8)。该文迄今（2026年9月19日）已经被引用11次，其下载/阅读量已经超过了3500次。此文的英文全文可点击链接免费下载：https://doi.org/10.1093/abt/tbaf006 。

随着ADC药物进入黄金发展期，越来越多企业开始布局AXL靶点。此前已有多个AXL ADC进入临床阶段，但部分项目由于疗效有限或严重胃肠道毒性而终止开发。究其原因，传统ADC虽然能够识别肿瘤细胞，但同时也会结合正常组织中的AXL，从而产生“on-target off-tumor”毒性。BA3011的最大创新点就在于通过条件激活生物药技术（CAB）实现环境依赖性结合。

CAB平台利用肿瘤微环境酸化这一普遍特征设计抗体。实体瘤区域由于糖酵解活跃，细胞外pH通常为5.3至6.7，而正常组织pH约为7.4。BA3011能够在酸性环境下高效结合AXL，而在正常生理环境下显著降低结合能力。换句话说，抗体如同拥有“智能开关”，仅在肿瘤组织中被激活。

在分子构建方面，研究人员首先获得高亲和力AXL抗体，然后通过定向工程改造赋予其pH依赖性结合能力。最终获得的BA301抗体与经典微管抑制剂MMAE偶联，形成DAR约4的ADC药物BA3011。由于携带MMAE这一成熟载荷，BA3011同时具备强效杀伤能力。

实验结果令人印象深刻。在ELISA分析中，BA3011在pH6.0条件下与人AXL结合强烈，而在pH7.4条件下几乎失去结合活性。其50%结合拐点约为pH6.6，恰好位于肿瘤与正常组织环境的分界区域。这意味着药物能够根据微环境自动调节活性。

图1 BA3011的体外表征研究

(图源：英文原文的图1)

流式细胞术进一步证实了这一现象。无论在肺癌细胞LCLC-103H还是前列腺癌细胞DU145中，BA3011均表现出明显的酸性条件选择性结合，而在正常pH环境中结合显著下降。同时，它不与TYRO3和MERTK等其他TAM家族成员结合，显示出良好特异性。

对于ADC而言，仅有结合能力远远不够，还必须有效内吞并释放毒素。研究显示BA3011能够顺利进入AXL阳性肿瘤细胞，完成胞内运输和载荷释放。在体外杀伤实验中，药物对肺癌和前列腺癌细胞均表现出明显剂量依赖性抑制作用。在酸性环境下杀伤能力进一步增强，而AXL阴性细胞几乎不受影响。

更具说服力的是动物实验数据。在非小细胞肺癌异种移植模型中，BA3011在多个剂量下均实现超过100%的肿瘤生长抑制率，并维持长达数周的持续抑瘤效果。在胰腺癌模型中，10 mg/kg剂量甚至诱导肿瘤完全消退。前列腺癌模型同样显示出显著且持久的抗肿瘤活性。

这些结果说明BA3011不仅能够进入肿瘤细胞，而且能够在体内产生稳定而强大的药效。这一点对于ADC药物的临床成功至关重要。

安全性一直是AXL项目开发的关键障碍。由于AXL参与免疫调节、造血和组织修复功能，广泛抑制可能导致明显副作用。为评估风险，研究团队开展了食蟹猴药代动力学和毒理学研究。

结果显示，BA3011在最高10 mg/kg剂量下仍具有良好耐受性。观察到的不良反应主要表现为可逆性中性粒细胞减少以及部分淋巴组织变化，这些现象与多数MMAE类ADC一致，并在恢复期后逐渐消失。研究人员没有观察到明显的肾脏、肺部、中枢神经系统或心脏毒性。

更值得关注的是，与非CAB版本ADC相比，CAB版本具有更长半衰期和更高暴露量。这提示BA3011减少了正常组织靶点介导的药物清除，从而提高药效并拓宽治疗窗口。

从产业发展角度看，BA3011代表了ADC技术的重要演进方向。第一代ADC主要解决药物递送问题；第二代ADC优化连接子和载荷；而以BA3011为代表的新一代环境响应型ADC则开始利用肿瘤微环境实现空间选择性激活。

这种策略具有广泛推广价值。除了AXL之外，许多热门靶点如EGFR、HER2、CLDN18.2、B7-H3以及TROP2同样存在正常组织表达问题。如果能够利用条件激活技术降低正常组织结合，未来或可显著提升ADC安全性。

值得注意的是，AXL本身还是肿瘤耐药的重要驱动因子。近年来研究发现，AXL与KRAS抑制剂耐药、EGFR靶向药耐药以及免疫检查点抑制剂耐药均有关联。因此针对AXL的精准打击不仅能够直接杀伤肿瘤，还可能重新恢复其他治疗方式的敏感性。

临床层面，BA3011已经进入多个Ⅱ期研究，包括非小细胞肺癌、肉瘤以及腺样囊性癌等适应症。早期结果显示部分患者获得令人鼓舞的临床获益。随着更多数据公布，其真实临床价值值得持续关注。

从更宏观的角度看，BA3011的意义不仅在于开发出一个新ADC品种，更重要的是验证了“基于肿瘤微环境激活”的研发理念。长期以来，药物开发者一直试图寻找肿瘤特异性靶点，但真正仅存在于肿瘤组织的分子极为罕见。相比之下，利用肿瘤共有的生理特征进行选择性激活，可能是一条更加普适且可扩展的发展道路。

展望未来，条件激活抗体、条件激活双抗以及条件激活ADC有望形成新的药物技术平台。通过将生物学识别与微环境响应结合，药物设计将从“识别肿瘤细胞”升级为“识别肿瘤生态环境”。

总体而言，BA3011的临床前研究展示了卓越的肿瘤选择性、强大的抗肿瘤活性以及良好的安全性。其创新CAB机制有效解决了AXL靶向治疗长期存在的毒性难题，也为ADC下一阶段技术创新提供了重要范例。随着临床研究不断推进，这款新型CAB-ADC有望成为AXL阳性实体瘤治疗领域的重要突破，并推动精准肿瘤治疗迈入更加智能化的新阶段。

参考文献

Hwai Wen Chang , Jing Wang , Haizhen Liu , Charles Xing , Jian Chen , Gerhard Frey , William J Boyle , Jay M Short. “Preclinical development of mecbotamab vedotin (BA3011), a novel, AXL-specific conditional active biologic antibody–drug conjugate”. Antibody Therapeutics 8, no. 2, (2025): 145–156, DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbaf006

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