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从“随机偶联”到“精准装配”：酶促技术如何重塑ADC产业未来精选

已有 11183 次阅读 2026-9-13 03:49 |个人分类:论文交流|系统分类:论文交流

引言

抗体偶联药物（ADC）已成为肿瘤治疗领域增长最快的技术方向之一。随着HER2、TROP2、CLDN18.2等靶点药物相继取得成功，行业竞争焦点正在从“有没有ADC”转变为“能否制造更好的ADC”。而决定ADC质量的关键因素之一，正是偶联技术。

这篇综述论文聚焦酶促偶联技术，英文原文标题为："The evolving landscape of enzymatic technologies for precision synthesis of antibody–drug conjugates." 此文发表在了华人抗体协会旗下期刊《Antibody Therapeutics》(牛津大学出版社出版，影响因子4.8)。，该文在2026年4月20日上线发表以来，迄今（2026年9月13日）其下载/阅读量已经近2000次。该文的通讯作者为美国南加州大学的终身副教授Yong Zhang博士（顺便感谢Zhang教授接受我的邀请/约稿）。此文的英文全文可点击如下链接免费下载：https://doi.org/10.1093/abt/tbag020 。

ADC的下一个竞争高地

传统ADC多采用赖氨酸或半胱氨酸随机偶联，虽然工艺成熟，但往往会产生复杂的DAR分布和结构异质性。药物负载量不同、偶联位点不同，会导致药代动力学、安全性和疗效出现差异。因此，行业开始追求位点特异性偶联和均一化ADC。

为什么酶促偶联受到追捧

综述指出，酶具有天然识别能力，能够在温和条件下实现精确修饰。与化学偶联相比，酶促偶联能够获得明确DAR、提高批次一致性，并降低开发风险。其优势包括反应条件温和、位点选择性高、模块化程度高和可工程化改造。

主要酶促ADC平台全景图

文章系统梳理了十余种酶促平台，包括微生物转谷氨酰胺酶MTGase、糖苷酶ENGase、甲酰甘氨酸生成酶FGE、Sortase A、PPTase、LplA、生物素连接酶、酪氨酸酶、植物来源PAL连接酶、法呢基转移酶FTase、糖基转移酶、TTL以及SNAP-tag等工程化平台(详见原文表格1和下图1)。这些技术共同推动ADC由随机偶联迈向精准制造。

图1 酶促精准ADC合成技术示意图（来自原文图1）

产业化领先者已经出现

多种酶促偶联ADC已经进入临床阶段。例如DP303采用MTGase技术，IBI343(已在国内申报上市)采用GlycoConnect糖工程平台，FS-1502采用FTase平台。这表明酶促偶联已从学术概念走向产业应用。

ARC-ADC：最值得关注的新兴平台

综述最大的亮点是重点介绍ARC-ADC技术。该平台由美国南加州大学Yong Zhang团队开发，以人源酶CD38为核心。研究人员将CD38直接融合到抗体上，再利用NAD类似物衍生的连接子实现定点偶联，从而构建DAR明确、结构均一的ADC。需要说明的是：此文提及的ARC-ADC和ADC/XDC领域普遍使用的ARC( Antibody-Radionuclide Conjugate（抗体-放射性核素偶联物）不是一码事。此文的ARC-ADC是指这个ADC技术平台采用了人源酶CD38, 而CD38是ARC家族蛋白的一员。

ARC平台的独特优势

与多数平台不同，ARC-ADC不依赖额外酶、识别标签或复杂后处理步骤，而是将催化系统整合进抗体本身。研究显示其偶联效率超过90%，能够快速形成稳定共价结合，同时保持抗体活性。由于CD38来源于人体，自身免疫原性风险也相对较低。

突破DAR设计自由度

ARC平台最具吸引力的特点之一是可以通过融合不同数量CD38结构域精确调节DAR。研究团队成功构建DAR 2、4、6和8等不同版本ADC，并证明DAR 6在部分模型中具有最佳治疗窗口。这种可编程设计理念为未来ADC优化提供了新思路。

不仅适用于IgG

传统ADC大多基于IgG抗体。ARC技术进一步扩展到Fab药物偶联物，可在保持定点偶联优势的同时提高组织穿透能力。这意味着未来不仅能开发经典ADC，还可能开发抗体片段偶联药物、双抗偶联药物甚至更多创新形式。

未来挑战

文章也指出酶促偶联并非完美方案。生产过程中仍需考虑工艺复杂度、酶成本、标签潜在免疫原性、放大生产和监管要求等问题。此外，不同酶平台适合不同分子结构，不存在“一统天下”的解决方案。

结语

ADC行业正在进入精准工程时代。过去十年行业主要关注靶点、毒素和连接子，而未来十年竞争核心可能转向制造科学。酶促偶联技术让开发者能够以前所未有的精度控制ADC结构。尤其是ARC-ADC等新平台的出现，展示了“设计即制造”的未来方向。随着更多平台进入临床验证阶段，下一代ADC不仅会更强大，也会更加可控、安全和可预测。

参考文献

Thuc Oanh Hoang, Arshad J. Ansari, and Yong Zhang. "The evolving landscape of enzymatic technologies for precision synthesis of antibody–drug conjugates." Antibody Therapeutics 9, no. 3 (2026): 259-272. DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbag020

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