为什么ADC几乎没有生物类似药？

近年来，抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）已经成为全球生物医药领域最活跃的赛道之一。从罗氏的Kadcyla、阿斯利康/第一三共的Enhertu，到吉利德的Trodelvy，多个ADC产品销售额已达到或接近重磅药物水平。然而，与单克隆抗体领域已经出现大量生物类似药不同，ADC领域至今几乎看不到真正商业化成功的ADC生物类似药。据笔者了解：在全球范围内仅有两款ADC生物类似药在印度获批上市（其中一款是今年不久前才获批的），处于研发阶段的ADC生物类似药，即使是算上临床前阶段的，在全球范围也只有区区十余个，中国唯一一个曾经进入三期临床试验阶段的TAA013 （罗氏/基因泰克的Trastuzumab emtansine/ Kadcyla®生物类似药），也在东曜药业（已经被药明合联控股收购）全面转型做CDMO之前给终止了，主要原因就是由于该药的商业前景暗淡。即使部分ADC产品核心专利即将到期，全球企业布局ADC biosimilar的热情仍明显低于单抗生物类似药。

造成这一现象的原因并非市场规模不足，而是ADC本身兼具生物药与化学药双重属性，其复杂程度远超传统抗体药物。从研发、生产、分析检测、监管审批到商业竞争等多个维度来看，ADC都存在极高门槛。

一、ADC远比单抗复杂

传统单克隆抗体本质上是单一生物大分子，其关键质量属性主要包括氨基酸序列、糖基化修饰、电荷异质性和聚集状态等。虽然这些特征已经十分复杂，但经过二十多年的发展，行业已经建立了成熟的分析技术体系。

ADC则是在抗体基础上进一步连接细胞毒载荷和连接子。最终产品不再是单一分子，而是由抗体、连接子和载荷组成的高度异质性混合物。DAR、偶联位点、连接子稳定性、游离毒素水平等均可能影响药效和安全性。

对于同一种ADC，即使采用相同抗体和相同毒素，只是偶联反应条件略有变化，也可能导致产品性质显著不同。因此复制原研ADC远比复制传统抗体困难。

二、DAR控制极其困难

药物抗体比值（DAR）是ADC最关键指标之一。商业化ADC的DAR通常分布在多个亚群中。例如DAR0、DAR2、DAR4、DAR6和DAR8可能同时存在。

不同DAR亚群在体内药代动力学、肿瘤渗透能力和毒性特征方面存在明显差异。DAR过低会降低疗效，DAR过高则可能增加聚集和毒性风险。

对于生物类似药开发者而言，不仅需要获得平均DAR接近原研药，更需要实现DAR分布谱高度一致。而原研企业往往并不公开完整生产工艺，因此外部企业只能通过逆向分析推测工艺参数。

三、偶联位点难以完全重现

第一代ADC通常采用赖氨酸或半胱氨酸随机偶联技术，同一种产品可能形成数十种甚至上百种异构体。

近年来出现的位点特异性偶联技术更加复杂。通过工程化半胱氨酸、非天然氨基酸或酶催化偶联获得更均一产品，但其核心技术通常受到大量专利保护。

生物类似药企业即使能够获得相似DAR，也未必能够实现相同的偶联位点分布。而偶联位点变化可能影响ADC稳定性、内吞效率以及载荷释放模式。

四、分析表征难度巨大

单抗生物类似药开发已经形成较成熟的分析体系。但ADC需要同时评估生物大分子和小分子属性。

开发过程中通常需要使用LC-MS、肽图分析、SEC、CE-SDS、疏水色谱、质谱成像等多种先进技术。为了确定DAR分布和载荷定位，往往需要高分辨率质谱和复杂数据分析。

问题在于，即便分析检测显示高度相似，也未必能够证明两个ADC在临床行为上完全一致。许多关键质量属性目前仍难以完全解析。

五、CMC开发成本接近创新药

传统单抗生物类似药的核心逻辑是利用成熟平台降低研发成本。但ADC开发往往需要建设专门的高活性载荷生产设施、偶联车间和安全管理体系。

许多载荷的活性达到皮克摩尔甚至飞摩尔水平，对职业暴露控制提出极高要求。企业需要建立独立隔离系统、专门废弃物处理流程和严格环境监测体系。

因此ADC biosimilar项目的CMC投入与创新ADC相比差距并不太大，成本优势明显下降。

六、监管路径尚不成熟

FDA和EMA已经建立成熟的单抗生物类似药评价体系，但ADC仍属于相对新兴类别。

监管机构通常要求更丰富的分析数据、非临床数据甚至临床验证。由于ADC结构复杂，监管部门对于关键质量属性一致性的要求更加严格。

截至目前，全球尚缺乏大量成功审批案例，如上所述，除了印度，全球其它国家尚无批准ADC生物类似药的成功案例。因此行业缺少明确监管参照路径，这进一步增加了开发风险。

七、知识产权壁垒异常高

ADC不仅涉及抗体专利，还涉及连接子专利、载荷专利、偶联工艺专利、分析方法专利以及适应症专利。

以Enhertu为例，其专利体系覆盖抗HER2抗体应用、酶切连接子、DXd载荷和生产工艺等多个层面。即使核心组成专利到期，外围专利保护网络仍然可能持续多年。

因此很多ADC开发企业选择开发“生物更优药”而非生物类似药，通过换载荷、换连接子或换偶联平台绕开专利壁垒。

八、市场窗口有限

单抗生物类似药成功的重要基础是巨大市场空间。例如Humira和Keytruda等产品能够支撑多个竞争者。

目前真正达到数十亿美元销售规模的ADC数量仍然有限。对于投资人而言，与其耗费多年开发一个高风险ADC biosimilar，不如开发差异化新一代ADC。因此资本更倾向于创新而非模仿。

九、ADC正在快速迭代

ADC技术仍处于快速升级阶段。行业已经从随机偶联进入位点特异性偶联，从单载荷发展到双载荷，从静脉注射拓展到皮下给药探索。

当第一代产品专利到期时，新一代ADC往往已经成为市场主流。此时开发旧产品类似药的商业价值可能明显下降。

这与当年单抗市场的发展环境存在明显差异。

十、未来是否会出现ADC生物类似药？

答案是有可能，但速度会慢于单抗。随着Kadcyla、Adcetris等较早上市产品逐步接近专利悬崖，一些企业已经开始探索ADC类似药项目。

未来十年，市场可能首先出现针对早期ADC产品的类似药版本。然而这些产品更可能采用“高相似性加有限差异化”的开发策略，而不是完全复制原研工艺。

与此同时，随着分析技术进步、监管经验积累和CDMO产业成熟，ADC biosimilar开发门槛将逐步下降。

结语

ADC几乎没有生物类似药，并不是因为市场缺乏吸引力，而是因为ADC同时具备生物药和高活性化学药的复杂特征。DAR控制、偶联位点一致性、分析表征困难、CMC成本高、专利壁垒密集以及监管路径尚未成熟，共同构成了极高进入门槛。

从产业发展角度看，ADC行业目前仍处于创新驱动阶段，而非仿制驱动阶段。未来随着早期产品专利到期和技术平台标准化，ADC生物类似药有望逐步出现，但其发展速度大概率无法复制单抗生物类似药当年的快速扩张轨迹。

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