引言 

自1986年全球首个单克隆抗体药物Orthoclone OKT3获批上市以来，抗体药已经发展成为现代生物医药产业最成功的药物类别之一。然而，40年后的今天，几乎所有已上市抗体药仍依赖注射给药。实现抗体药口服化，正成为继人源化抗体、双特异性抗体和ADC之后，又一个令人激动的技术前沿。

过去三十年，单克隆抗体已经成为现代生物制药产业最成功的药物类型之一。然而，几乎所有已上市抗体药均需静脉注射或皮下注射给药, 目前尚未有口服抗体药在任何国家获批上市。抗体分子量大、结构复杂，进入胃肠道后容易受到胃酸和蛋白酶降解，因此长期以来“口服抗体”被认为是难以实现的目标。近年来，随着抗体工程、纳米抗体、肠溶制剂、植物细胞包裹技术以及局部给药理念的发展，口服抗体药重新受到关注。尤其是在炎症性肠病、胃肠道感染和局部免疫疾病领域，多个候选药物已进入临床阶段。 

一、处于临床阶段的口服抗体药盘点 

目前进入人体临床研究的口服抗体药数量仍然有限，但已证明该领域具有可行性。Avaxia Biologics公司开发的AVX-470是最具代表性的项目之一，由免疫牛初乳来源的多克隆抗TNF抗体组成，用于溃疡性结肠炎，通过肠溶胶囊在肠道局部发挥作用。临床研究显示其安全性良好，并观察到疾病活动度改善趋势。另一代表项目OPRX-106（Tulinercept）为口服TNFR-Fc融合蛋白，利用植物细胞作为天然包裹载体，可抵抗胃肠道降解，在一期和二期研究中显示出一定疗效信号。

在口服抗体药细分领域，最具江湖地位的当属美国的 Rani Therapeutics公司，核心技术为RaniPill^®，俗称“机器人胶囊（robotic pill），在小肠内自动释放微针，将药物直接注射到肠壁，其技术平台目标是实现抗体药和其它蛋白/多肽药物的口服给药。公司已展示阿达木单抗（Humira）等抗体的递送数据，并与Chugai、Celltrion等知名公司合作开发口服生物药。许多投资人认为Rani是目前距离“真正口服抗体”商业化最近的平台公司之一。

此外，针对胃肠道感染的VHH纳米抗体、口服抗艰难梭菌抗体以及针对轮状病毒和诺如病毒的局部中和抗体也曾进入临床或临床前后期开发阶段。近年来Gastrobody Therapeutics等公司(参见拙作：

Gastrobody Therapeutics公司分析：口服蛋白药与口服抗体新时代的探索者）则正在推进新一代口服抗体模拟蛋白平台。 

二、为什么口服抗体如此困难 

首先是胃酸环境。胃内pH可低至1~2，足以导致多数蛋白变性。

其次是蛋白酶降解，包括胃蛋白酶、胰蛋白酶和糜蛋白酶等，会迅速将抗体分解为肽段。

第三是肠上皮屏障。传统IgG分子量约150 kDa，很难跨越肠黏膜进入循环。

第四是药代动力学问题，即使少量吸收，也可能不足以产生系统治疗浓度。

第五是生产与制剂难题，需要同时兼顾稳定性、释放效率和工业化制造成本。 

三、实现口服抗体的主要技术路线 

目前主要技术路线可归纳为五类：

（1）局部作用型抗体，在肠道内直接中和炎症因子或病原体，不追求全身吸收；（2）纳米抗体或VHH技术，利用尺寸小、稳定性高的优势提高耐受性；

（3）肠溶包衣和递送系统，包括微球、脂质体、聚合物纳米颗粒和pH响应载体；

（4）植物细胞、生物胶囊或工程细菌递送技术，通过天然细胞壁保护蛋白药；（5）主动转运技术，借助FcRn受体、维生素转运途径或吸收增强剂促进跨膜转运。近年来口服GLP-1药物成功上市也为抗体口服递送带来新的制剂学启发。 

四、不同技术路线的优缺点比较 

局部作用策略风险最低，最接近商业化，但适用疾病范围较窄。纳米抗体具有较高稳定性和工程可塑性，被普遍认为是最有前景的抗体形式之一。植物细胞包裹技术生产成本较低，可实现常温储存，但批次一致性和监管路径仍需验证。主动吸收技术理论上能够获得系统暴露，但目前生物利用度仍然偏低。总体来看，局部给药最成熟，而系统性口服抗体仍处于探索阶段。 

五、未来发展方向 

笔者认为未来十年口服抗体的发展可能集中于如下四个方向。

第一，从适应症的角度看：炎症性肠病、乳糜泻和肠道感染等局部疾病仍将是突破重点。

第二，从抗体的细分modality来看：VHH纳米抗体、多特异性抗体片段以及抗体模拟蛋白将逐渐取代传统IgG成为口服开发主要modalities。

第三，AI（人工智能）助力：AI辅助蛋白设计有望获得更耐酸、更耐酶的新型抗体骨架, 近几年这方面的进展还是明显的。

第四，递送技术与抗体工程的融合将成为关键，例如抗体与纳米颗粒、工程益生菌、外泌体或植物细胞联合开发。 

产业展望 

口服抗体药并不会在短期内取代注射抗体。对于肿瘤和自身免疫疾病等需要较高全身暴露的适应症，注射方式在相当长时间内仍将占据主导地位。但在胃肠道疾病领域，口服抗体有望形成全新的治疗范式。患者依从性更高、系统毒性更低、生产成本可能下降，这些优势使其具有显著商业潜力。从AVX-470、OPRX-106到新兴的Gastrobody平台，行业正在逐步证明口服抗体并非天方夜谭，而是正在从实验室概念走向临床验证。未来如果能够突破吸收效率和稳定性瓶颈，真正的系统性口服抗体药或将成为生物药领域最具颠覆性的创新之一。 

临床阶段代表性口服抗体项目汇总

参考资料: 

ClinicalTrials.gov；Journal of Crohn's and Colitis；Nature Biotechnology；Trends in Biotechnology等公开文献。 

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