近年来，T细胞衔接器（TCE）已经成为肿瘤免疫治疗最热门的方向之一。然而，传统TCE往往遵循“一种抗原对应一种双抗”的开发逻辑，每更换一个肿瘤靶点，就需要重新设计、生产和验证新的抗体分子。这不仅耗时耗力，也难以应对肿瘤异质性和抗原逃逸问题。

2026年，罗氏研究团队在《Antibody Therapeutics》发表最新研究，提出了一种被称为DOTAM-TCB的创新平台。该文的原文标题为“DOTAM-TCB: A Universal Small Molecule-Guided Hapten-and T Cell-Bispecific Antibodies for Cancer Immunotherapy” （参见文末文献部分），该技术构思巧妙，首次将小分子肿瘤配体、半抗原（hapten）以及T细胞双特异性抗体有机结合，构建出一种“通用型TCE”体系。

一、为什么需要通用型TCE？

肿瘤并不是静止不变的。随着疾病进展，同一患者体内不同病灶甚至同一病灶中的不同细胞，都可能表达不同水平的肿瘤抗原。传统TCE需要针对每个抗原分别开发产品，研发成本高，灵活性有限。

科学家一直设想：能否开发一种固定不变的TCE主体，而把肿瘤识别部分设计成可更换模块？这样就像更换镜头一样，通过不同适配器即可瞄准不同靶点。

二、DOTAM-TCB的核心设计

DOTAM-TCB平台由两个独立组成部分构成（参见图1）。

第一部分是通用效应分子DOTAM-TCB。该双抗一端结合T细胞表面的CD3，另一端识别DOTAM半抗原。

第二部分是小分子适配器。研究团队选择了针对PSMA、CAIX和FOLR1的已知小分子配体，并在其后连接Ca-DOTAM结构。

当适配器首先结合肿瘤细胞表面抗原后，DOTAM-TCB便可以识别其携带的DOTAM标签，从而在肿瘤细胞和T细胞之间形成桥梁，激活T细胞杀伤肿瘤。

这一模式与传统TCE最大区别在于：识别肿瘤的不是抗体，而是可自由替换的小分子适配器；而负责招募T细胞的双抗则始终保持不变。

图1 通用DOTAM-TCB 2+1及其含半抗原小分子接头（adaptor）的作用机制与设计。

(A) 标准直接型T细胞双特异性抗体（T cell bispecific antibody, TCB）的作用机制。

 选定的肿瘤相关抗原（Tumor-Associated Antigen, TAA）与CD3ε同时被双特异性抗体结合，从而诱导CD3ε介导的T细胞受体（TCR）交联（crosslinking），触发信号转导，激活T细胞，引起细胞因子释放，并最终实现针对肿瘤细胞的细胞毒性杀伤。对于每一种新的肿瘤相关抗原，都需要开发一款针对该抗原专门设计的新型双特异性抗体。

(B) DOTAM-TCB平台的作用机制。

 在DOTAM-TCB平台中，不同的肿瘤相关抗原通过可互换的小分子配体进行靶向。这些小分子配体均与负载Ca²⁺的DOTAM半抗原（hapten）以共价方式连接，而不受所靶向TAA种类的限制。随后，这些接头分子（adaptors）被通用型DOTAM/T细胞双特异性抗体（DOTAM-TCB）以2+1构型识别和结合，两者共同形成具有功能活性的T细胞衔接剂（T cell engager）。该复合体能够触发T细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用。同一DOTAM-TCB可以与多种可互换的接头分子配对使用，因此在抗原靶向层面具有“通用性（universal）”。

(C) 本研究采用的不同DOTAM-TCB抗体构型。

2+1构型：包含两个针对CD3ε的结合位点和一个针对DOTAM的结合位点；

1+1构型：在抗体两条不同的臂（arm）上分别设置一个CD3ε结合位点和一个DOTAM结合位点；

1+1单臂（one-armed, OA）构型：在同一条抗体臂上同时设置一个CD3ε结合位点和一个DOTAM结合位点，两者通过柔性连接肽（flexible linker）连接。

(D) DOTAM-TCB设计中采用的抗体工程学原理。

(E-G) 用于DOTAM-TCB平台的小分子接头结构。

(E) Ca-DOTAM-DUPA：用于靶向PSMA（前列腺特异性膜抗原）；

(F) Ca-DOTAM-AAZ：用于靶向CAIX（碳酸酐酶IX）；

(G) Ca-DOTAM-folate：用于靶向FOLR1（叶酸受体α）。

三、小分子的巨大优势

相比抗体适配器，小分子具有多个天然优势。

首先分子量小，组织穿透能力强，更容易进入实体瘤内部。

其次半衰期短，可快速清除，有助于提高安全性。

第三制造成本低，化学合成成熟。

第四部分小分子甚至具备口服给药潜力。

因此，DOTAM-TCB实际上融合了小分子药物和抗体药物两大技术体系的优势。

四、飞摩尔级亲和力带来的突破

平台成功的关键在于DOTAM与抗DOTAM抗体之间必须结合极其牢固。

研究显示，DOTAM-TCB与Ca-DOTAM配体之间的解离常数达到51至263飞摩尔范围。飞摩尔亲和力意味着结合强度比许多传统抗体抗原相互作用还要高几个数量级。

晶体结构研究进一步证实，Ca-DOTAM被嵌入抗体形成的结合口袋之中，多重氢键和范德华力共同稳定这一结合状态（详见原文图2）。

这种近乎不可逆的超高亲和力，为稳定免疫突触形成提供了重要基础。

五、一种TCE对接多个肿瘤靶点

研究团队分别验证了PSMA和CAIX靶向适配器。在前列腺癌模型中，Ca-DOTAM-DUPA能够精准识别PSMA阳性细胞；在结直肠癌模型中，Ca-DOTAM-AAZ能够有效识别CAIX阳性细胞。无论更换哪种靶向适配器，同一个DOTAM-TCB都能够成功激活T细胞并诱导肿瘤杀伤。这意味着未来理论上只需建立一个通用TCE平台，便可通过更换适配器覆盖不同癌种。

六、杀伤活性不逊于传统TCE

许多人会担心，两个分子临时组装形成的体系是否能够媲美直接双抗？

研究结果令人惊喜。

在Jurkat报告基因系统、原代T细胞杀伤实验以及动态活细胞成像中，DOTAM-TCB联合适配器均表现出强烈抗肿瘤活性。尤其在CAIX模型中，DOTAM-TCB与Ca-DOTAM-AAZ组合的活性甚至在部分剂量下超过对应直接型CAIX-TCB。从动力学观察看，其肿瘤细胞清除速度与传统TCE基本一致，证明临时形成的复合体足以支持稳定免疫突触建立和持续杀伤。

七、具有“开关”属性的安全优势

DOTAM-TCB平台最令人兴奋的特点之一是具有可调控特征。

传统TCE一旦给药后，很难迅速关闭活性。而DOTAM-TCB采取模块化设计，可以分别给药。由于小分子适配器进入组织速度更快且半衰期更短，因此医生理论上可以先给予DOTAM-TCB，再使用小分子作为“启动开关”。若出现细胞因子释放综合征等不良反应，则停止小分子给药即可快速降低平台活性。

这种前所未有的控制能力，为未来提高治疗窗提供了新的思路。

八、验证了广泛治疗窗口

研究团队进一步对适配器浓度与DOTAM-TCB浓度进行了交叉滴定。结果显示，在较宽浓度范围内均能够观察到明显T细胞活化效应，说明系统对药物比例变化具有较好的耐受性。这种宽治疗窗口对于未来临床开发至关重要，因为患者体内药物浓度无法始终保持恒定。

九、向体内应用迈出关键一步

研究人员利用人源化小鼠建立HT-29肿瘤模型，并在离体实验中验证平台功能。

Ca-DOTAM-AAZ联合DOTAM-TCB能够显著诱导CD4和CD8 T细胞活化，而且部分指标甚至优于直接型CAIX-TCB。这些结果证明，该平台不仅在体外细胞实验中有效，在更接近临床环境的肿瘤组织模型中同样展现出强劲潜力。

十、未来应用远不止TCE

更值得关注的是，DOTAM理念并不局限于T细胞衔接器。

作者认为，该平台未来有望扩展至NK细胞衔接器、巨噬细胞重定向、共刺激分子递送、细胞因子递送、ADC、放射免疫治疗乃至CAR-T领域。

换句话说，DOTAM可能成为一种通用连接接口，而不同效应模块则像积木一样自由组合。

结语

DOTAM-TCB并不仅仅是一篇关于新型T细胞衔接器的论文，更代表了一种新的药物开发思维。它尝试将“识别肿瘤”与“激活免疫”彻底解耦，通过标准化效应分子加可更换靶向适配器的模式，实现真正意义上的模块化免疫治疗。

虽然距离临床应用仍需经历体内药效、安全性和制造工艺等多方面验证，但这项研究已经展示出一个极具想象力的未来：一种通用免疫引擎，通过更换小分子导航系统，即可灵活攻击不同肿瘤。

如果这一理念最终获得临床成功，那么未来癌症免疫治疗或许将从“为每个靶点开发一种TCE”，迈向“一个平台覆盖多个靶点”的新时代。

参考文献

Surowka, Marlena, Theresa Kober, Daniela Matscheko, Andreas Ehler, Wilson Macedo, Denis Assisi, John Challier et al. "DOTAM-TCB: A Universal Small Molecule-Guided Hapten-and T Cell-Bispecific Antibodies for Cancer Immunotherapy." Antibody Therapeutics (2026): tbag038. DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbag038

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