引言

过去十年，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂彻底改变了肿瘤治疗格局。然而，单药免疫治疗的客观缓解率通常只有约20%，多数患者无法获得持久获益。如何进一步提高免疫治疗疗效，成为全球肿瘤药物研发最重要的课题之一。近年来，PD-(L)1/VEGF双特异性抗体迅速崛起，被认为是继单抗和联合疗法之后的新一代免疫治疗平台。

Ivonescimab（研发代号AK112/SMT112）是由中国创新药企业康方生物（Akeso）自主研发的全球首个获批上市的PD-1/VEGF双特异性抗体，能够同时阻断PD-1免疫检查点通路和VEGF介导的肿瘤血管生成通路。其成功上市被认为是肿瘤免疫治疗从单抗时代向双特异性抗体时代迈进的重要里程碑。该药在2024年5月就已经在中国上市，迄今仍然是PD-(L)1/VEGF双特异性抗体细分领域唯一获批上市的新药，而康方生物可以说是凭借一己之力带火了整个PD-(L)1/VEGF双抗赛道。因此，笔者有幸邀请到康方生物的董村南博士来撰写PD-(L)1/VEGF双抗综述论文，该论文的英文原文标题为“Overview of antibody-drug conjugates nonclinical and clinical toxicities and related contributing factors”¹。此文发表在了华人抗体协会旗下期刊《Antibody Therapeutics》(牛津大学出版社出版，影响因子4.8)。，该文在2026年4月上线发表以来，迄今（2026年9月6日）短短几个月其下载/阅读量就已经超过了2600次。笔者借机感谢夏瑜博士对写作此文的大力支持，夏博士是康方生物创始人、董事长、总裁兼首席执行官，也是华人抗体协会首届顾问委员会的成员。此文的英文全文可点击链接免费下载：https://doi.org/10.1093/abt/tbag016。

一、为什么要同时瞄准PD-(L)1和VEGF？

VEGF不仅是血管生成的核心驱动因子，同时也是重要的免疫抑制因子。肿瘤通过VEGF形成异常血管网络，造成缺氧微环境，阻碍T细胞浸润，并促进调节性T细胞、MDSC以及免疫抑制性巨噬细胞聚集。抗VEGF治疗能够实现血管正常化，改善免疫细胞进入肿瘤组织的能力，从而增强免疫治疗效果（参见下图1）。

图1 四价抗PD-1/VEGF双特异性抗体作用机制示意图

（来自英文原文的图2）

大量临床研究已证实免疫治疗与抗血管生成治疗存在协同作用。例如非小细胞肺癌、肾癌以及肝癌领域均证明PD-(L)1抑制剂联合抗血管生成药物能够显著提高患者获益。但传统联合方案也面临毒性增加、药代动力学不同步以及治疗成本较高等问题。

二、双特异性抗体为何优于简单联合？

PD-(L)1/VEGF双抗并非把两种药简单混合，而是在同一分子上整合两种功能。以依沃西单抗（Ivonescimab，AK112）为代表的四价双抗能够同时结合PD-1和VEGF，在肿瘤微环境中特异性富集，实现精准双重阻断。

研究显示，VEGF存在时依沃西单抗对PD-1的结合能力可提升约18倍，而PD-1结合后其对VEGF的亲和力又提升超过4倍，形成独特的协同结合效应。这种巧妙的抗体设计既提高疗效，又减少全身暴露带来的副作用。

三、依沃西单抗：全球首个获批PD-1/VEGF双抗

如上所述，依沃西单抗由中国企业康方生物开发，是全球首个获得批准上市的PD-1/VEGF双特异性抗体。其成功标志着双抗免疫治疗时代正式开启。

在HARMONi-2 III期研究中，依沃西单抗首次直接挑战“药王”Keytruda（帕博利珠单抗）。结果显示，在PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗中，依沃西单抗显著延长无进展生存期，风险降低接近50%。这是全球首次有PD-1/VEGF双抗在III期研究中证明优于PD-1单抗。

随后公布的HARMONi-6研究进一步证实，依沃西单抗联合化疗在鳞状非小细胞肺癌中优于替雷利珠单抗联合化疗。这一结果意义重大，因为传统贝伐珠单抗由于出血风险较高，通常不适用于鳞癌患者，而依沃西单抗却展示出良好的安全性。

此外，在EGFR突变肺癌、胆道癌、三阴性乳腺癌、结直肠癌及头颈鳞癌等多个瘤种中，依沃西单抗均展现出令人鼓舞的临床活性。其应用边界正在快速扩展。

四、全球PD-(L)1/VEGF双抗竞赛全面展开

依沃西单抗的成功推动全球制药企业加速布局。目前已有数十个同类产品进入临床阶段（详见原文表格1的盘点）。

其中最受关注的包括BioNTech与BMS共同推进的PM8002/BNT327（该药来自被BioNTech收购的Biotheus/普米斯生物）、三生制药与辉瑞合作开发的SSGJ-707、荣昌生物RC148、君实生物JS207，宜明昂科的 IMM2510以及 甫康（Convalife Pharmaceuticals）的CVL006等。这些产品在分子构型方面各具特色，包括四价抗体、VHH融合蛋白、VEGF Trap融合蛋白等不同设计路线（参见如下图2 的结构图）。部分分子保留ADCC功能以增强先天免疫激活，而部分分子则通过Fc沉默设计降低毒性风险。其中IMM2510和CVL006的临床前实验结果已经分别在今年（2026）和去年（2025）发表在《Antibody Therapeutics》上^2,3。

图2. PD-(L)1/VEGF双特异性抗体的分子结构示意图

（来自英文原文的图1，蓝色表示VEGF结合端，红色表示PD-1结合端，绿色表示PD-L1结合端）

截至目前，全球的PD-(L)1/VEGF双抗已开展或规划约27项III期研究，覆盖肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、小细胞肺癌以及妇科肿瘤等多个领域（详见原文表格2的总结）。中国企业在这一赛道中处于全球领先地位，如上所述，其中康方生物更是该赛道的领头羊。

五、双抗治疗正在突破“冷肿瘤”壁垒

最令人振奋的是，该类药物正在突破传统免疫治疗难以奏效的肿瘤。

过去，结直肠癌、胰腺癌等“冷肿瘤”对PD-1单药治疗反应有限。而PD-(L)1/VEGF双抗通过同时改善肿瘤血管和免疫微环境，有望重塑肿瘤生态系统，提高免疫细胞浸润水平。

目前多个针对转移性结直肠癌和胰腺癌的III期研究已经启动。如果结果积极，双特异性抗体有望将免疫治疗覆盖人群扩大到更多患者。

六、下一站：三抗与双抗ADC

PD-(L)1/VEGF双抗的成功并不是终点，而是新的起点。

研究人员已经开始开发同时靶向PD-(L)1、VEGF和TGF-β的三特异性抗体，以及PD-1/CTLA-4/VEGF三抗，希望进一步解决免疫耐药问题。

与此同时，双抗ADC正成为新的热点。例如PD-L1/VEGFR2双抗ADC等创新模式，将免疫调节、抗血管生成和细胞毒杀伤整合于一个分子中，具备更强的精准治疗潜力。

七、未来展望

从科学逻辑到临床数据，PD-(L)1/VEGF双特异性抗体已经完成从概念验证到商业化落地的重要跨越。依沃西单抗连续取得III期成功，不仅证明了双抗模式的可行性，也推动全球肿瘤免疫治疗进入新的竞争阶段。

未来几年，决定这一领域格局的关键问题包括：哪些患者能够获得最大获益、耐药机制是什么、最佳联合策略如何设计，以及双抗是否能够最终取代部分PD-1单抗治疗地位。

可以预见，随着更多III期研究读出结果，以及三抗、双抗ADC等下一代产品陆续进入临床，PD-(L)1/VEGF双特异性抗体有望成为未来十年肿瘤免疫治疗最具影响力的平台技术之一。它不仅代表一种新药，更可能代表一种新的治疗范式。

参考文献

1.     Dong, Cunnan, and Xue Wang. "Ivonescimab and other anti-programmed death-1/ligand 1 (PD-(L) 1)/vascular endothelial growth factor (VEGF) bispecific antibodies: progress and prospects in cancer therapy." Antibody Therapeutics 9, no. 2 (2026): 191-200. DOI:  https://doi.org/10.1093/abt/tbag016

2.     Dianze Chen, Zhuli Wu, Xiwen Zhao, Rupal S. Bhatt, Yanan Yang, Wenqi Zhu, Huang Tang et al. "IMM2510, a novel anti-PD-L1/VEGF bispecific antibody for cancer immunotherapy." Antibody Therapeutics 9, no. 1 (2026): 86-99. DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbag002.

3.     Chunyan Wang, Hao Huang, Zeng Song, Zhongyuan Li, Jinwen Huang, Liang Cao, Ziai Wu, Junfang Pan, XiaoBing Chen, and Xiaokun Shen. "A novel bispecific antibody CVL006 superior to AK112 for dual targeting of PD-L1 and VEGF in cancer therapy." Antibody Therapeutics 8, no. 3 (2025): 189-196. DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbaf012

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