做为一位ADC/XDC领域的专业人士，这几年我已经读过多篇关于AOC的综述论文，其中此文我要介绍的这一篇其中最好的（没有之一😊 )。AOC可以被视为广义的ADC，和ADC类似，也包括三部分：抗体，连接子和载荷（对于AOC来说就是寡核苷酸偶联物）。此文的原文标题为“Antibody-oligonucleotide conjugates: an emerging modality for precision RNA therapeutics”，今年（2026）年发表在了《Antibody Therapeutics》（牛津大学出版社出版，影响因子4.8）¹。作者均来自美国的University of Texas Health Science Center at Houston（简称UTHealth Houston）。三位共同通讯作者恰好分别是抗体，连接子和载荷寡核苷酸偶联物的世界顶尖级学者，他们分别是：

1.    Zhiqiang An（安志强）教授：安教授是著名抗体专家，是UTHealth Houston大学主管Drug Discovery的副校长。早在2009年以主编身份出版了抗体领域颇有影响的专著：“Therapeutic Monoclonal Antibodies: From Bench to Clinic：（ John Wiley & Sons出版社出版）

2.    Kyoji Tsuchikama：UTHealth Houston大学终身副教授，有机化学博士，是小分子连接子和载荷的知名专家，发表了多篇非常有影响力的ADC论文，并多次获得World ADC Awards多项大奖。

3.    Wenbo Li （李文博）：UTHealth Houston大学终身副教授，是RNA领域国际知名学者，其学术成就之一是最早系统提出Enhancer RNA功能机制的研究者之一，其综述论文十年前发表在Nature Reviews Genetics，这是eRNA领域引用率最高的综述之一，被许多研究者视为eRNA领域的经典文献。

因此，他们三位共同发表这篇AOC论文可谓是强强联合、珠联璧合。您如果是ADC/AOC专业人士，此文不容错过啊！此文全文可以点击https://doi.org/10.1093/abt/tbag022免费下载。

 抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）被认为是继ADC之后最具潜力的新型生物偶联药物之一。AOC将抗体的组织与细胞靶向能力，与siRNA、ASO、PMO等RNA药物的基因调控能力结合起来，旨在解决RNA药物长期面临的递送瓶颈问题。

 传统RNA药物能够直接作用于致病RNA，理论上几乎可以覆盖绝大多数基因靶点，包括转录因子、突变驱动基因以及非编码RNA。然而，这类药物普遍存在体内稳定性不足、易被肝肾清除、难以跨越血脑屏障以及细胞摄取效率低等问题。AOC通过抗体介导递送，使RNA药物能够精准进入目标组织，从而显著提升疗效与安全性。

 从结构上看，AOC与ADC具有高度相似性，均由抗体、连接子和载荷三部分组成。但ADC的载荷通常是小分子细胞毒药物，而AOC载荷则是带有大量负电荷的核酸序列。因此AOC在偶联化学、药代动力学、分析检测和生产工艺方面形成了全新的技术体系。（参见图1）

图1. AOC结构示意图（原图来自英文原文）

AOC设计涉及三个核心维度。首先是抗原与抗体选择。理想靶点应在疾病组织中高表达，并具备良好的内吞特性。转铁蛋白受体TfR1因可介导肌肉和中枢神经系统递送，目前是最成功的AOC靶点之一。其次是RNA载荷选择，包括siRNA、ASO和PMO等。最后是连接子和偶联工艺，它们决定产品均一性、DAR值、稳定性以及细胞内释放效率。

近几年AOC领域发展迅速。Avidity Biosciences、Dyne Therapeutics、Denali Therapeutics以及Tallac Therapeutics等公司已推动多个项目进入临床阶段。Avidity Biosciences和Dyne Therapeutics两家公司被誉为AOC领域的双子星座，AOC领域总共只有5个AOCs处于三期临床试验阶段，全部来自这两家公司，另外这两家公司还分别向美国FDA申报了一个AOC的上市申请(BLA，均为基于I/II期临床试验结果的加速批准申请通道，适应症也均为肌肉疾病)。

除肌肉疾病外，AOC正在向神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病及罕见病快速扩展（详细信息请参见英文原文中的表格1）。

在神经系统疾病领域，AOC最大的价值是帮助ASO穿越血脑屏障。Denali开发的OTV平台利用TfR1介导脑部递送，使ASO能够更均匀分布于中枢神经系统，为阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病治疗提供新思路。该AOC目前已经进入临床试验。

肿瘤治疗同样是重要方向。与ADC主要依赖细胞毒杀伤不同，AOC能够沉默KRAS、MYC、PLK1等传统“不可成药”基因，实现从蛋白靶向到RNA靶向的跨越。同时，CpG类AOC还能激活肿瘤微环境中的免疫细胞，增强抗肿瘤免疫反应。

该文盘点总结了AOC的常见偶联策略(参见图2)，本文不再详述。

图2： AOC常见偶联策略

尽管前景广阔，AOC仍面临若干关键挑战。首先是内体逃逸效率低，大多数进入细胞的寡核苷酸被困于内体中；其次是复杂药代动力学与组织分布规律尚未完全阐明；此外，高负电荷RNA载荷导致生产和质量分析难度远高于传统ADC。

未来十年被认为是AOC爆发期。随着双特异性抗体、智能连接子、AI抗体设计以及多RNA载荷技术的发展，AOC有望从单一基因调控工具升级为多特异性精准治疗平台。研究者甚至设想在同一抗体上同时递送两种RNA，一种针对致病基因，另一种促进内体逃逸，从而进一步提高治疗效率（参见图3）。

总体来看，AOC把抗体药物与RNA药物两大革命性技术融合在一起，为大量过去无法有效治疗的疾病提供了新的解决方案。正如ADC改变肿瘤治疗格局一样，AOC有望在未来几年重塑精准RNA治疗产业版图，并成为下一代生物偶联药物的重要代表。

图3. AOC未来发展机会（来自原文图4）

参考文献

Chen-Hsu Yu, Summer YY Ha, Zhiqiang An, Kyoji Tsuchikama, and Wenbo Li. "Antibody-oligonucleotide conjugates: an emerging modality for precision RNA therapeutics." Antibody Therapeutics 9, no. 3 (2026): 273-292. DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbag022

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