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亲和力优化开启TROP2 ADC新纪元：下一代精准靶向药物设计新思路

已有 363 次阅读 2026-10-12 04:14 |个人分类:论文交流|系统分类:论文交流

TROP2已经成为ADC领域最成功的肿瘤靶点之一。从戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan/Trodelvy®）等产品的成功上市，到大量在研TROP2 ADC不断进入临床，靶向TROP2已成为实体瘤精准治疗的重要方向。然而，随着市场竞争加剧，行业开始思考一个关键问题：更高的抗体亲和力是否一定意味着更好的ADC疗效？近期发表的一篇研究论文给出了新的答案。这篇英文论文的原文标题为“Affinity-optimized TROP2 antibodies support potent antitumor activity in antibody-drug conjugates”。这篇论文2026年3月上线发表在了华人抗体协会旗下期刊《Antibody Therapeutics》(牛津大学出版社出版，影响因子4.8)。尽管此文才发表了只有7个月，但是已经被引用了两次，阅读/下载量超过了4000次。此文的三位共同通讯作者是长期合作伙伴，均为ADC/抗体领域的国际知名学者，均来自美国的UTHealth Houston大学(德州大学健康科学中心休斯敦分校)，他们分别是：

1. Zhiqiang An（安志强）教授：安教授是著名抗体/ADC专家，是UTHealth Houston大学主管Drug Discovery的副校长。早在2009年以主编身份出版了抗体领域颇有影响的专著：“Therapeutic Monoclonal Antibodies: From Bench to Clinic：（ John Wiley & Sons出版社出版）。

2. Kyoji Tsuchikama：UTHealth Houston大学终身副教授，有机化学博士，是小分子连接子和载荷的知名专家，发表了多篇非常有影响力的ADC论文，并多次获得World ADC Awards多项大奖。

3. Ningyan Zhang：UTHealth Houston大学教授，该校的抗体工程中心联合主任。

另外，安志强教授和Kyoji Tsuchikama副教授还是CrossBridge Bio公司三位共同创始人中的两位，CrossBridge Bio公司被跨国大药企礼来以3亿美元价格收购，该公司的核心资产就是本文报道的下一代TROP2 ADC。

此文的英文全文可点击链接免费下载：https://doi.org/10.1093/abt/tbag006 。

长期以来，抗体研发普遍遵循高亲和力原则。研究人员通常希望抗体能够以尽可能高的结合能力识别靶点，从而提高肿瘤细胞结合效率。但在ADC领域，情况远比传统裸抗复杂。ADC不仅需要结合靶点，还需要完成内吞、胞内转运、载荷释放以及旁观者效应等多个步骤。过高亲和力有时反而可能影响药物在肿瘤组织中的均匀分布。

该研究围绕TROP2这一重要肿瘤抗原展开。TROP2在乳腺癌、肺癌、胃癌、胰腺癌及多种上皮来源肿瘤中广泛表达，因此成为ADC开发的重要靶点。然而，TROP2在部分正常组织中也存在一定水平表达，由此带来的on-target/off-tumor风险一直是行业关注重点。

研究团队构建并筛选了一系列新型TROP2抗体，通过系统性比较不同表位和不同亲和力水平的候选分子，探索抗体特性与ADC药效之间的关系。研究发现，合理降低亲和力并不会削弱ADC活性，在某些情况下甚至能够获得更优的体内抗肿瘤效果。

这一发现挑战了传统开发理念。研究表明，ADC疗效并非单纯取决于结合强弱，而是与结合动力学、肿瘤穿透能力、内吞效率以及组织分布等多个因素共同相关。通过优化而非无限增强亲和力，可以在肿瘤富集和组织渗透之间实现更理想平衡。

在体外实验中，优化后的TROP2抗体保持了良好的肿瘤细胞结合能力以及内吞效率。即使亲和力较参考抗体有所下降，仍能够有效将偶联载荷递送至肿瘤细胞内部。研究结果显示，关键在于保证有效结合窗口，而非追求极限结合能力。

随后研究人员将这些抗体进一步构建为ADC分子。通过与高效细胞毒载荷偶联(采用了双载荷偶联, 即MMAE/MMAF DAR 4+2和DuoDM/MMAE DAR 4+2，见下图1的图注)，新型ADC在多种肿瘤模型中表现出显著的增殖抑制作用。尤其在中高表达TROP2肿瘤模型中，优化抗体与高亲和力抗体展现出相当甚至更优的药效表现（参见下图1）。

图1：双载荷ADC的设计与制备策略

（采用MTGase介导的双功能分支连接子定点偶联，并结合后续正交点击反应分别连接两类载荷，构建具有精确定义DAR值的双载荷ADC。EGCit连接子在体内保持稳定，同时能够在ADC内吞并进入溶酶体后，经酶促裂解释放载荷而不残留连接子结构。B、C分别展示均一化TROP2-1抗体构建的MMAE/MMAF DAR 4+2 ADC和DuoDM/MMAE DAR 4+2 ADC的ESI-MS及SEC分析结果。星号表示ESI过程中形成的碎片离子。BCN，双环[6.1.0]壬炔；DAR，药物抗体比；MTGase，微生物转谷氨酰胺酶；PEG，聚乙二醇；SEC，体积排阻色谱。此图来自英文原文的图2）

另外，值得一提的是，这篇佳作的原图2（即此文的图1）的部分内容被《Antibody Therapeutics》选为2026年第2期的封面图片（参见下图2）。

图2 《Antibody Therapeutics》2026年第2期封面图片

值得关注的是，肿瘤组织分布研究提供了重要机制解释。由于实体瘤内部存在复杂的压力梯度和血管限制，高亲和力抗体容易在肿瘤外周区域迅速结合并被消耗，从而限制向肿瘤深部扩散。相反，经过优化的中等亲和力抗体能够进一步渗透至肿瘤内部，提高整体药物覆盖率。

对于ADC开发而言，这一发现具有重要产业价值。过去十余年中，大量企业在抗体发现阶段将高亲和力作为核心筛选标准。该研究表明，未来ADC抗体筛选策略应更加关注综合属性设计，包括内吞、组织穿透、表位位置、安全边际以及药代动力学行为。

从临床角度看，TROP2 ADC市场仍处于快速扩张阶段。越来越多企业进入相关赛道，新一代产品需要在疗效和安全性之间建立更好的平衡。亲和力优化策略有望帮助开发者降低正常组织暴露风险，提高治疗窗口，为后续临床开发创造优势。

此外，本研究进一步强化了“精准抗体工程”的概念。未来ADC研发将不仅关注载荷和连接子，还将更加重视抗体本身的工程设计。表位选择、亲和力调控、Fc工程以及双特异性设计都可能成为下一代ADC差异化竞争的重要来源。

展望未来，TROP2仍将是实体瘤治疗领域最重要的ADC靶点之一。而这项研究所提出的亲和力优化理念，很可能也适用于HER2、CLDN18.2、B7-H3、EGFR等其他热门ADC靶点。通过平衡结合能力、组织穿透和安全性，研究人员有望开发出更加高效的新一代ADC产品。

总体来看，该研究不仅发现了具有开发价值的新型TROP2抗体，更重要的是提出了ADC设计的新思维。它证明最佳ADC并非来自最高亲和力，而是来自最合理的综合优化。随着这一理念不断推广，ADC产业有望进入更加精准、高效和理性的创新阶段，为广大肿瘤患者带来更多治疗希望。

参考文献

Aiko Yamaguchi, Junping Hong, Leike Li, Kiyotaka Kobayashi, Chisato M. Yamazaki, Summer YY Ha, Yasuaki Anami et al. "Affinity-optimized TROP2 antibodies support potent antitumor activity in antibody–drug conjugates." Antibody Therapeutics 9, no. 2 (2026): 127-138. DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbag011

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