CAR-T细胞疗法被誉为过去十年肿瘤免疫治疗领域最具革命性的技术之一。通过基因工程手段赋予T细胞精准识别肿瘤抗原的能力，CAR-T已经在多种血液肿瘤中取得突破性疗效。然而，随着CAR-T技术不断向实体瘤和更多疾病领域拓展，其安全性问题也日益受到关注。特别是“on-target/off-tumor”毒性，即CAR-T在识别肿瘤抗原的同时攻击正常组织，已经成为限制该技术进一步发展的关键瓶颈。

为了提高CAR-T治疗的精准性和可控性，科学家提出了抑制型CAR（iCAR）概念。与传统CAR设计不同，iCAR能够在识别特定正常组织标志物时主动发出抑制信号，从而阻止T细胞错误攻击健康组织。该技术被广泛认为是实现“逻辑门细胞治疗”的重要基础，也是未来提高细胞治疗安全性的关键方向。

近期发表的一项重要研究为这一领域带来了重要突破。研究团队首次建立了针对免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）结构域的大规模功能筛选平台，对35种候选受体胞内结构域进行了系统比较分析，寻找能够高效抑制CAR-T活化的新型分子模块。这篇研究论文的英文原文标题为“Systematic functional screening of immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domains identifies potent inhibitory modules for chimeric antigen receptor-T”。 这篇论文2026年3月上线发表在了华人抗体协会旗下期刊《Antibody Therapeutics》(牛津大学出版社出版，影响因子4.8)。此文的通讯作者北京大学的邓觅博士，邓博士是北京大学国际癌症研究院研究员（Principal Investigator）、北京大学博雅青年学者、北京大学基础医学院免疫学系博士生导师和国家级海外人才计划青年项目入选者（现称国家海外高层次青年人才项目）。

此文的英文全文可点击链接免费下载：https://doi.org/10.1093/abt/tbag010 。

ITIM是人体免疫系统中广泛存在的一类抑制信号元件。在正常生理状态下，它们帮助维持免疫稳态，防止免疫系统过度活化。然而，不同ITIM分子的抑制能力存在巨大差异，过去研究大多集中在PD-1等少数经典检查点受体上，对于更广泛ITIM家族的功能缺乏系统认知。

为了破解这一难题，研究人员建立了标准化的筛选体系。通过NFAT报告基因平台以及多种激活场景，对不同ITIM结构域的抑制能力进行定量评价。该方法不仅能够比较不同结构域的强弱差异，还能分析其在不同信号环境中的稳定性和适用性 （参见下图）。

该论文的图示化摘要

（图片来自英文原文）

研究结果令人振奋。在35种候选结构域中，研究团队成功鉴定出12种抑制能力显著优于传统PD-1结构域的候选模块。这一结果表明，人体天然免疫系统中仍然蕴藏着大量未被充分利用的抑制调控资源，为细胞治疗工程提供了丰富的设计空间。

进一步研究发现，这些候选模块的抑制活性高度依赖完整的ITIM结构。当关键酪氨酸位点发生突变或胞内尾部被截短后，抑制能力明显下降。这一发现不仅验证了筛选平台的可靠性，也进一步揭示了ITIM介导抑制信号的分子基础。

在所有候选分子中，来源于SIGLEC9的ITIM结构域表现尤为突出。与PD-1相比，SIGLEC9能够更有效地抑制CAR驱动的细胞活化、细胞因子分泌以及细胞毒作用。实验结果显示，当SIGLEC9模块被整合至iCAR体系后，T细胞功能受到显著调控，目标细胞获得更好的保护效果。 

这一发现具有重要意义。长期以来，PD-1几乎成为iCAR设计中的默认选择。然而PD-1并非天然意义上的最强抑制模块。SIGLEC9的发现意味着研究人员拥有了新的工具，可根据不同临床需求选择不同强度的抑制信号，实现更加精准的工程设计。

值得关注的是，该研究不仅关注单一抑制模块，更强调“模块化设计”理念。研究团队证明，不同ITIM结构域具有不同等级的抑制功效。因此未来CAR-T产品可以像搭积木一样，根据安全性要求灵活搭配不同抑制元件，实现细胞功能的精细调控。

论文展示的另一个重要方向是AND-NOT逻辑门设计。传统CAR-T只需要识别肿瘤抗原即可启动攻击，而AND-NOT逻辑门则增加了一层判断机制。当细胞同时识别肿瘤标志物和正常组织标志物时，抑制信号会覆盖激活信号，从而阻止误伤正常组织。这一机制大幅提升了细胞治疗的选择性和安全性。

对于实体瘤治疗而言，这种策略尤为关键。由于许多实体瘤相关抗原同时存在于正常组织，缺乏绝对肿瘤特异性，因此安全性始终是制约CAR-T进入实体瘤领域的重要障碍。利用高效ITIM模块构建下一代iCAR平台，有望显著扩大可开发靶点范围。从产业角度看，该研究进一步推动细胞治疗从“有效”向“有效且安全”转变。第一代CAR-T关注的是杀伤能力；第二代产品强调持久性和扩增能力；而未来产品则需要兼顾疗效、安全性以及可编程调控能力。ITIM工具箱的建立恰好满足了这一趋势需求。这一成果还可能超越肿瘤治疗领域。在自身免疫疾病、器官移植和再生医学等场景中，可控免疫细胞同样具有广泛应用前景。通过引入不同强度的抑制模块，未来工程化细胞有望实现更加智能的组织识别和环境响应能力。对于细胞治疗开发企业而言，这项研究带来的最大价值在于设计自由度的提升。过去开发人员往往只能依赖少数经典免疫检查点受体进行调控，而如今多个经验证有效的新型模块被纳入候选工具库，为后续创新产品开发创造了更多可能。

总体来看，这项研究不仅发现了多个高效ITIM抑制模块，更重要的是提供了一套系统筛选和功能评价框架。其中SIGLEC9等优势模块的发现，为提高CAR-T治疗安全性、扩大适应症范围以及推动下一代逻辑门细胞治疗开发奠定了坚实基础。对于整个细胞治疗行业而言，这不仅是一项重要科学进展，更是迈向智能化细胞药物时代的重要一步。

参考文献

Ting Yang, Min Gao, Yufang Sun, Zhiwei Li, Zijun Xie, Ming Zou, and Mi Deng. "Systematic functional screening of immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domains identifies potent inhibitory modules for chimeric antigen receptor-T." Antibody Therapeutics 9, no. 2 (2026): 150-158.

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