重塑肿瘤微环境：ADC与免疫检查点抑制剂联手开启癌症治疗新时代

今天要介绍的这篇综述论文英文原文标题为“Reprogramming the tumor microenvironment: synergistic mechanisms of antibody–drug conjugates and immune checkpoint inhibitors”。此文发表在了华人抗体协会旗下期刊《Antibody Therapeutics》(牛津大学出版社出版，影响因子4.8)。，该文在2025年9月17日上线发表以来，迄今（2026年9月11日）已经被引用了20余次，其下载/阅读量近3000次。该文有两位通讯作者，其中一位是中国科学技术大学生命科学与医学部教授、博士生导师金腾川博士。金教授也是合肥综合性国家科学中心大健康研究院资深研究员、院长助理。此文的英文全文可点击链接免费下载：https://doi.org/10.1093/abt/tbaf017。

一、从“杀死肿瘤”到“改造战场”

传统观念认为ADC的作用只是杀伤肿瘤细胞，但越来越多证据显示，ADC还能深刻影响肿瘤免疫微环境。ADC进入肿瘤细胞后引起免疫原性细胞死亡，释放大量肿瘤相关抗原以及HMGB1、ATP、钙网蛋白等危险信号分子。这些信号能够激活树突状细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞，促使机体重新认识肿瘤。换句话说，ADC不只是“消灭敌人”，还会向免疫系统发出警报。

二、ADC如何点燃先天免疫

文章指出，ADC诱导的细胞死亡会激活TLR4、cGAS-STING等关键通路。树突状细胞被激活后能够更有效地摄取抗原并呈递给T细胞；NK细胞通过ADCC效应直接参与肿瘤清除；巨噬细胞则从抑癌能力较弱的M2型向抗肿瘤的M1型转化。同时，调节性T细胞和髓源抑制细胞等免疫抑制群体受到抑制，使原本沉默的肿瘤环境逐渐转向炎症活跃状态（参加图1）。

图1 ADC驱动的先天免疫激活促进肿瘤微环境重编程（来自原文图1）

三、免疫检查点抑制剂（ICI）接过接力棒激活适应性免疫

ADC启动免疫反应后，ICI在后续阶段发挥关键作用。随着肿瘤抗原增加和T细胞活化，肿瘤细胞常会通过上调PD-L1形成新的免疫抑制屏障。此时PD-1/PD-L1抑制剂恰好能够解除这一制约，使已被激活的T细胞持续发挥杀伤作用（参见图2）。研究认为，这种由ADC诱导、ICI放大的连续反应是联合治疗成功的重要基础。

图2 ADC与免疫检查点抑制剂通过先天免疫至适应性免疫应答转变实现协同作用的分子机制（来自原文图2）

四、把“冷肿瘤”变成“热肿瘤”

许多实体瘤之所以对免疫治疗反应不佳，是因为缺乏T细胞浸润，被称为“冷肿瘤”。ADC可通过释放抗原、增强抗原呈递和促进趋化因子产生，吸引更多CD8阳性T细胞进入肿瘤区域。随后ICI进一步保持这些T细胞的活性，从而推动肿瘤从冷状态向热状态转变。这一过程被认为是突破免疫耐药的重要途径。

五、空间与时间决定治疗成败

综述特别强调，肿瘤微环境并非均匀存在。ADC往往首先聚集在血管附近区域，引发较强免疫激活；而缺氧核心区域则可能形成免疫荒漠。因此，需要关注药物在肿瘤内部的空间分布。同时，先给予ADC还是同步给予ICI，也可能影响疗效与毒性。越来越多研究支持先利用ADC释放抗原，再通过ICI维持免疫反应的策略。

六、新一代生物标志物正在出现

为了识别真正获益患者，研究者提出了一系列动态生物标志物。例如血清HMGB1能够反映肿瘤裂解程度；CXCL9和CXCL10可提示T细胞募集水平；循环肿瘤DNA有助于实时监测药物反应；空间转录组学则能够描绘肿瘤组织内部免疫细胞和PD-L1的分布格局。未来，多维度生物标志物组合有望成为ADC-ICI联合治疗决策的重要依据。

七、临床进展令人鼓舞

T-DXd等ADC与帕博利珠单抗等ICI的联合已经在多种实体瘤中展现出积极信号。特别是在HER2低表达乳腺癌以及部分难治性实体瘤中，联合方案显示出较单药更高的缓解率和更持久的疗效。随着更多全球III期研究推进，ADC加ICI有望成为多个癌种的新标准治疗模式，这也是ADC领域的未来发展的重要方向。

八、挑战依然存在

联合治疗带来更强免疫激活的同时，也增加了细胞因子释放综合征、间质性肺炎和血液学毒性等风险。如何平衡疗效与安全性、优化给药顺序、建立精准患者筛选体系，仍是未来研究重点。

九、IMER框架：未来精准联合治疗蓝图

作者提出了“免疫微环境重编程（IMER）”框架。该框架将先天免疫激活、适应性免疫扩增、时空生物标志物监测以及人工智能辅助分析整合到同一体系中。IMER强调把肿瘤微环境视为动态可干预目标，通过持续监测和精准调控，实现个体化联合免疫治疗。

结语

ADC代表精准杀伤时代，ICI代表免疫觉醒时代，而两者结合则可能开启肿瘤治疗的新纪元。未来的竞争不再只是寻找更强毒素或更好抗体，而是如何系统性重塑肿瘤微环境，让患者自身免疫系统成为长期、持续的抗癌力量。随着IMER理念的发展，ADC与ICI的联合有望帮助更多难治性肿瘤患者获得长期生存甚至临床治愈。

参考文献

Ling Yin, Shoubing Zhou, Hongliang Zhang, Chengbing Yao, Zaid Talal Abdulqader Al-Qadhi, Yuhua Shang, Songquan Wu, and Tengchuan Jin. "Reprogramming the tumor microenvironment: synergistic mechanisms of antibody–drug conjugates and immune checkpoint inhibitors." Antibody Therapeutics 8, no. 3 (2025): 262-274. DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbaf017

推荐阅读笔者的其它ADC/XDC相关博文

1.     毛遂自荐一篇最新关于皮下注射抗体偶联药物（ADC）的综述论文

2.     双抗ADC(抗体偶联药物）一定比单抗ADC好吗？——理性看待下一代ADC技术路径

3.     强烈推荐全球第一篇也是迄今唯一一篇抗体-多肽偶联药物（APC）综述论文

4.     为什么抗体偶联药物（ADC）几乎没有生物类似药？——从技术、监管与商业化角度的综合分析

5.     先声药业EGFR/c-Met双抗NMTi-ADC缘何后来居上，有望成为全球首个进入临床试验的NMTi-ADC？

6.     诺华双剑合璧：从AOC到NMTi-ADC|解析Avidity Biosciences与Myricx Bio两大战略收购

7.     哪些是2026年最激动人心的ADC技术？| 荣昌生物Payload-Recycling ADC（PR-ADC）

8.     抗体偶联药物（ADC）的偶联技术综述

9.      抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）：开启精准RNA药物递送新时代

10.  从实验室到商业化：ADC制剂/处方开发如何决定下一代抗体偶联药物的成败

11.  ADC安全性进化之路：从“精准导弹”到“可控治疗”

声明：本文内容仅代表笔者个人的观点，与任何机构或者组织无关。

支持单位：