抗体-多肽偶联药物（APC）是ADC/XDC领域新崛起的一种modality, APC的崛起笔者个人认为几乎全靠安进(Amgen) Maridebart Cafraglutide（AMG133，MariTide）,  APC发展简史上一个非常重要的关键节点是2024年11月Amgen首次发布MariTide（原代号 AMG 133）肥胖症II期临床研究顶线结果。研究显示，该药物具有显著的体重下降作用，同时可实现每月一次给药（目前安进正在进行更长周期给药的临床试验），因此在全球减重药物领域引发了高度关注。这一重要结果也是世界首次在临床上初步验证了APC的概念，也掀起了APC的研发热潮。目前安进正在火力全开重点推进该药的临床试验，有多个全球三期试验正在进行，其适应症已经不限于肥胖了。APC也可被视为广义的ADC，只是和传统ADC不同的是：APC的载荷并非小分子细胞毒载荷，而是多肽。因此，APC这个细分领域也值得ADC乃至抗体领域的同行关注的。本文推荐的这篇论文是全球第一篇也是目前唯一一篇APC综述论文，也对APC感兴趣的读者快速了解这个领域的基本概况和前言进展的非常难得资料。

该英文论文的第一作者和通讯作者为信立泰生物药创新研发中心（Salubris Biotechnology）首席科学官（CSO）叶军民博士，叶博士在安进工作期间对MariTide的立项、研发尤其是其作用机制做出了奠基性重要贡献，所以笔者很高兴也很荣幸通过叶博士的一位大学同学约到这篇佳作（指英文原文）。也借此文表达叶博士对MariTide乃至整个APC领域做出的杰出贡献深表敬意。

该论文的标题为“Design and therapeutic rationale of antibody-peptide conjugates: insights from maridebart cafraglutide (AMG133) and emerging applications”，发表在了华人抗体协会旗下期刊、牛津大学大学出版社出版的《Antibody Therapeutics》期刊（影响因子4.8）。该文的英文全文可以通过链接https://doi.org/10.1093/abt/tbag029 免费下载。此文还是颇受业内关注和欢迎的，自从该论文在2026年6月上线发表以来，短短两个月已经被下载/阅读了近1500次。

该文系统总结了APC的设计理念、关键技术及临床发展现状。该文以安进公司的Maridebart Cafraglutide为核心案例，深入阐释了APC作为一种新兴生物药物形式，如何融合单克隆抗体和治疗性多肽两大技术平台的优势，为肥胖症、肿瘤、自身免疫疾病、疼痛、眼科疾病及感染性疾病提供新的解决方案

一、为什么需要APC？

治疗性多肽近年来发展迅速，GLP-1受体激动剂的巨大成功推动了整个行业进入黄金发展期。然而，多肽天然存在两个核心缺陷：一是容易被蛋白酶降解；二是分子量小，容易被肾脏快速清除。因此许多活性优异的多肽药物往往半衰期只有几分钟到几小时，需要频繁给药。

为了改善这一缺陷，行业发展出PEG化、脂肪酸修饰、白蛋白结合以及Fc融合等策略。尽管Fc融合蛋白已经取得商业成功，但融合蛋白受限于重组表达体系，只能使用天然氨基酸，难以引入非天然氨基酸、环肽结构以及复杂化学修饰。

APC的出现正是为了解决这一矛盾。其核心思想是将多肽与抗体分别优化后再进行化学偶联。这样既保留了抗体超长半衰期和FcRn循环优势，又保留了多肽化学设计的自由度，从而实现“1+1＞2”的效果。

二、APC与传统融合蛋白的本质区别

论文特别强调，APC并不等同于抗体-多肽融合蛋白。融合蛋白属于基因工程产物，而APC属于化学偶联产物。相较于传统融合蛋白，APC具有更大的化学空间和设计灵活性 （参见表1）。

研究人员可以利用固相多肽合成技术引入非天然氨基酸、构建环肽结构、进行位点特异偶联以及优化连接子设计。与此同时，多肽与抗体药代动力学参数能够进行更精确匹配，从而提高药效持续时间。

当然，这种优势也伴随着更复杂的工艺开发和更高的生产成本。因此作者认为APC不会完全替代融合蛋白，而是针对特定高价值领域发挥优势。

表1 APC与抗体-多肽融合蛋白的比较

三、AMG133：APC领域最成功的案例

论文中最重要的部分是对AMG13/Maridebart Cafraglutide的分析。特别值得一提的是，华人抗体协会的微信公众号（华人抗体）发表的原文作者撰写的中文宣传文章中作者特别强调：“创新大分子药物研发的核心是：机制为本、技术为辅，唯有深度吃透疾病靶点、组织分布与药代动力学等生物学机理，再依托分子优化技术落地实施，才能突破临床瓶颈。研发中技术平台的选择并非追新，而是由实际需求决定，先明确生物学目标，再选定适配的分子形式与技术手段，这也是优质生物药研发的通用逻辑。” 这一重要论点作者是完全认可的。

AMG133由一株GIPR拮抗抗体与一个GLP-1受体激动多肽偶联而成，其设计理念来源于肥胖治疗领域的重要生物学发现。研究表明，GLP-1激动能够抑制食欲并促进减重，而GIPR阻断能够促进脂肪利用和能量消耗。两者联合后可产生协同减重效应。

安进团队发现，单纯GLP-1治疗虽然有效，但停药后体重容易快速反弹。GIPR阻断则可能延缓体重反弹，形成类似“减重记忆”的现象。因此研究者将GIPR抗体与经过化学优化的GLP-1类似物偶联到同一个分子中。

为了提高稳定性，GLP-1部分引入了非天然氨基酸α-氨基异丁酸（简称 Aib）。最终获得的AMG133既保留了GLP-1的减重能力，又获得了接近抗体水平的长循环时间。临床数据显示，其GLP-1部分半衰期约15天，抗体部分约22天，实现了较好的药代动力学匹配。

在Ⅱ期临床研究中，MariTide表现出令人瞩目的减重效果。非糖尿病肥胖患者平均减重接近20%，伴随腰围、血糖、糖化血红蛋白、血脂和炎症指标改善。目前多个Ⅲ期临床研究已经启动，使其成为全球最受关注的APC项目之一。

四、APC的设计逻辑与关键技术

综述系统总结了APC成功开发的三大核心要素。

第一是抗体部分。抗体不仅承担半衰期延长功能，还能够提供组织靶向、细胞内吞以及额外药理活性。例如在肿瘤领域，抗体可以负责精准识别肿瘤细胞。

第二是多肽部分。由于采用化学合成方式，可以引入非天然氨基酸、脂化修饰、订书肽、环肽等设计，大幅提高稳定性和活性。如前所述，这一点也是APC相较于抗体-多肽融合蛋白的重要优势。

第三是连接技术。APC可以采用工程化半胱氨酸、糖基化位点修饰、马来酰亚胺偶联、点击化学以及Sortase介导连接等多种策略实现位点特异性偶联。连接子既可以是稳定型，也可以设计成蛋白酶敏感或氧化还原敏感型，实现条件释放。

五、APC应用领域正在快速扩张

虽然代谢疾病是当前最成熟的领域，但论文指出APC的发展远不止于减肥药。在代谢领域，除AMG133外，还包括Merck开发的Efinopegdutide、信达生物的IBI3012和IBI3030等项目。许多产品正在探索GLP-1、GIP、胰高血糖素受体以及PCSK9的多重组合策略。

在肿瘤领域，APC已经开始承担类似ADC的精准递送功能。例如APIC平台将蛋白酶抑制肽精准递送至肿瘤细胞；APEC平台则利用病毒表位激活肿瘤组织中的病毒特异性T细胞，实现创新免疫治疗。

在神经系统疾病领域，APC被用于多发性硬化症治疗以及血脑屏障穿越。研究人员利用特殊穿脑肽与Fc或抗体偶联，使生物大分子能够跨越血脑屏障。

在疼痛领域，针对NaV1.7离子通道的抑制肽通过抗体递送获得更长暴露时间。

在眼科领域，研究者开发了ROS响应型穿膜肽-抗体偶联物，实现滴眼液形式递送抗体药物进入眼后段组织。

在感染领域，抗菌环肽与抗体结合后可获得更高选择性、更长半衰期和更低毒性。

这些快速拓展的适应症事实上也对应了很多样化的APC分子结构（见下图）

图1 （原文图2）

六、未来发展趋势与挑战

作者认为APC代表了抗体工程与多肽药物化学融合的重要方向。从科学角度看，其最大价值在于突破了融合蛋白无法实现的结构设计限制，使大量经过化学优化的多肽能够获得抗体级别的药代动力学特征。

与此同时，越来越成熟的多肽合成技术、非天然氨基酸供应体系以及ADC产业链的发展，也正在显著降低APC研发和生产成本。

当然，APC仍面临挑战，包括生产工艺复杂、成本较高、质量控制要求严格以及必须具备明确的生物学设计依据。作者指出，并非所有项目都适合开发为APC，只有当抗体与多肽必须协同发挥作用、或者多肽需要特殊化学修饰时，APC才真正体现独特价值。

总体而言，这篇综述不仅总结了APC的发展历史，更重要的是建立了一套系统性的设计框架。随着MariTide持续推进Ⅲ期临床以及更多项目进入临床阶段，APC有望继ADC、AOC之后成长为下一代重要偶联药物平台。对于关注减重药物、ADC衍生技术、抗体工程以及新型生物偶联药物的研究人员而言，这篇综述无疑是理解APC领域现状与未来的重要参考文献。

参考资料：

1.     减重降糖市场的搅局者：安进的抗体-多肽偶联药物MariTide（AMG133）开发背后的故事。华人抗体公众号，https://mp.weixin.qq.com/s/9H-I5paVGhvgJYiPfBzqhg

2.     Yie, J., Shi, D. Lloyd, D.J. Wang, J. et al. Methods of treating or ameliorating metabolic disorders using binding proteins for gastric inhibitory peptide receptor (GIPR) in combination with GLP-1 agonists. US Patent US10294303B2.

3.     Junming Yie, Zongchun Mou, and Xiaohong Liu. "Design and Therapeutic Rationale of Antibody-Peptide Conjugates: Insights from Maridebart Cafraglutide (AMG133) and Emerging Applications." Antibody Therapeutics (2026), 9(3):367–380. DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbag029

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