近年来，ADC（Antibody-Drug Conjugate，抗体偶联药物）已成为肿瘤药物研发最活跃的领域之一。随着Enhertu、Trodelvy、Padcev等产品取得成功，行业开始探索更加复杂的新一代ADC平台。其中，双特异性抗体药物偶联物（Bispecific ADC，简称双抗ADC）被认为是最具代表性的创新方向之一。由于双抗ADC能够同时识别两个抗原表位或两个不同靶点，不少研究者和投资人认为其有望突破传统单抗ADC的局限。然而，一个经常被提出的问题是：双抗ADC是否一定比单抗ADC更好？答案并非简单的“是”或“否”。从生物学机制、临床价值、药学开发、生产制造以及商业化角度来看，双抗ADC与单抗ADC各有优势和局限。

一、双抗ADC为何受到广泛关注？传统ADC由抗体、连接子和载荷三部分构成，其核心逻辑是利用抗体将高毒性药物精准递送至肿瘤细胞。单抗ADC通常只识别一个靶点。当肿瘤细胞出现靶点表达下降、抗原逃逸或者肿瘤异质性增加时，疗效可能受到影响。双抗ADC则能够同时识别两个抗原，例如HER2/HER3、EGFR/c-MET、DLL3/B7-H3等组合，从理论上提高肿瘤细胞覆盖率，因此被视为解决耐药和异质性问题的重要策略。

二、双抗ADC的主要优势。首先是提高肿瘤选择性。如果只有同时表达两个靶点的细胞才能被高效结合，那么理论上可以降低正常组织暴露风险，提高治疗窗口。其次是增强内吞效率。部分受体在双重结合后会发生更明显的聚集和内吞，从而提高ADC进入细胞的能力，促进载荷释放。第三是克服肿瘤异质性。实体瘤内部常存在不同细胞群体，单一靶点可能无法覆盖全部肿瘤细胞，而双靶点策略能够提高覆盖范围。第四是潜在的生物学协同效应。某些双抗不仅能够递送毒素，同时还能阻断两条致癌信号通路，从而形成“靶向+细胞毒”的双重作用机制。

三、双抗ADC并非只有优点。首先是发现阶段更加复杂。对于单抗ADC而言，研发团队主要关注一个靶点的表达水平、内吞能力和安全性；而双抗ADC则需要同时评估两个靶点之间的关系。如果两个靶点的表达模式不匹配，或者其中一个靶点缺乏足够的肿瘤特异性，那么理论优势可能无法转化为临床获益。其次，双抗分子的构建难度远高于单抗，需要解决链配对、稳定性、亲和力平衡等一系列工程化问题。好在抗体工程是中国科学家和工程师的优势和强项，这一点可能也部分解释了中国在双抗ADC领域是领先全球的。

四、安全性挑战不可忽视。许多人认为双抗ADC选择性更高，因此一定更安全，但事实并不总是如此。如果两个靶点分别在不同正常组织表达，双抗ADC在体内反而可能拥有更广泛的组织结合机会。此外，某些高亲和力双抗可能改变组织分布特征，导致毒性谱发生变化。ADC的毒性不仅来自靶点，还受到连接子稳定性、DAR值、载荷性质以及旁观者效应影响。因此，双抗结构本身并不能保证更好的安全性，反而可能带来更大的毒性。

五、CMC和生产制造难度显著增加。目前许多成功商业化ADC建立在成熟单克隆抗体工艺基础之上。而双抗ADC往往涉及复杂抗体平台、特殊纯化流程以及更加严格的质量控制。生产过程中需要监测链错配、聚集体、药物装载均一性以及稳定性等多个指标。这不仅增加开发周期，也会提高生产成本。对于商业化产品而言，如果临床收益提升有限，而成本大幅增加，市场竞争力未必优于成熟单抗ADC。

六、单抗ADC为何依然是主流。观察目前获批产品可以发现：迄今（2026年8月15日）在全球范围内总共只有23个ADC获批上市了（不包括ADC生物类似药），其中只有一款双抗ADC, 也就是百利天恒开发的的BL-B01D1 (EGFR×HER3 ADC)，该药在今年6月22日中国药监局批准在中国境内上市，适应症为既往经至少二线系统化疗和 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗失败的复发性或转移性鼻咽癌成人患者。目前所有6个重磅（blockbuster）ADC仍然属于单抗ADC。这并不意味着技术落后，而是说明在许多疾病中，一个优秀靶点已经足以实现理想治疗效果。例如HER2、TROP2、Nectin-4等靶点具有良好的肿瘤选择性和内吞能力。通过优化连接子、提高DAR控制水平、开发更优载荷以及改善给药方案，单抗ADC依然能够持续提升疗效。对于这些疾病而言，增加双抗结构未必带来成比例收益。

七、何种情况下双抗ADC更有价值？首先是在靶点高度异质化的实体瘤中。其次是在容易发生抗原逃逸的肿瘤中。第三是在两个靶点共同驱动肿瘤生长的场景中。当双重靶向能够同时提高肿瘤识别、促进内吞并产生信号通路协同时，双抗ADC的优势更有可能转化为真实临床价值。因此，双抗ADC更适合解决单抗ADC难以解决的问题，而不是简单替代所有单抗ADC。顺便提醒一个双抗ADC的研发人员在写这方面论文的时候，在前言部分就要从多个角度解释为何选择自己选定的双靶点或者同一个靶点的双抗原表位，其实这一点在项目立项之初就应该首先搞清楚的。

八、未来发展方向。未来ADC竞争的核心将是治疗指数，而非结构复杂度， 所以ADC新药的开发并非是炫技，大道至简。除了双抗ADC之外，多载荷ADC、条件激活ADC、免疫刺激ADC以及ADC与放射性核素、寡核苷酸等技术的结合(即分别为ARC和AOC)也在快速发展。行业趋势并非“所有ADC都会变成双抗ADC”，而是根据疾病特点选择最合理的工程化解决方案。对于某些适应症，单抗ADC可能已是最佳答案；对于另外一些复杂肿瘤，双抗ADC则可能开启新的治疗空间。

结语：双抗ADC并不一定比单抗ADC更好。双抗设计确实能够提高靶向维度，并有机会解决异质性和耐药问题，但同时带来了更高的研发风险、更复杂的生产体系以及潜在安全性挑战。评价一个ADC产品的标准，最终仍然是临床获益、安全性和可及性。未来相当长一段时间内，单抗ADC和双抗ADC预计将长期共存，并在不同疾病领域发挥各自优势。真正成功的产品，不一定是结构最复杂的产品，而是能够为患者提供最佳治疗指数的产品。 

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