在肿瘤免疫治疗领域，CAR-T疗法已经取得巨大成功，但在实体瘤中仍面临毒性、浸润不足和成本高昂等问题。近年来，CAR-NK细胞疗法迅速崛起，被视为下一代细胞治疗的重要方向。本文介绍的这篇关于CAR-NK细胞疗法的综述论文原文标题为“CAR NK cell therapy for solid tumors: potential and challenges”， 2025年9月发表在了华人抗体协会旗下期刊《Antibody Therapeutics》(牛津大学出版社出版，影响因子4.8)。，该文迄今（2026年9月15日）已经被引用了12次，其下载/阅读量已经超过了3000次。该文的两位作者也是共同通讯作者均来自美国的美国国立卫生研究院（NIH）国家癌症研究所（NCI）癌症研究中心（CCR）。其中一位是何苗壮 (Mitchell Ho)教授，他是NCI的Senior Investigator（终身资深研究员/高级研究员）以及Head, Antibody Therapy Section（抗体治疗研究室主任）等多个头衔。此文的英文全文可点击链接免费下载：https://doi.org/10.1093/abt/tbaf019。

根据该篇综述CAR-NK有望兼具精准识别与天然免疫优势，为实体瘤治疗带来新的突破。

NK细胞即自然杀伤细胞，是人体先天免疫系统的重要组成部分。与T细胞不同，NK细胞无需预先致敏即可识别和清除异常细胞。其具有非MHC限制性识别能力，能够通过多种激活受体直接攻击肿瘤细胞，同时还能介导抗体依赖性细胞毒作用。正是这种天然抗肿瘤能力，使NK细胞成为CAR工程化改造的理想底盘（参见图1）。

图1： 自然杀伤（NK）细胞中激活性与抑制性信号通路的示意图

（图片来源：英文原文图1）

CAR-NK最显著的优势在于安全性。传统CAR-T常伴随细胞因子释放综合征和神经毒性，而已开展的CAR-NK临床研究中，这些严重不良反应明显减少。此外，NK细胞不会引发严重移植物抗宿主病，因此更适合开发异体通用型产品。研究者甚至可以利用一个供体制备数百份现货型产品，实现真正意义上的“即取即用”。

CAR-NK细胞来源十分丰富，包括外周血、脐带血、诱导多能干细胞以及NK92细胞系等。不同来源各具特色：外周血来源成熟可靠；脐带血具有较强增殖潜力；iPSC来源产品有望实现标准化工业生产；NK92细胞则易于扩增和改造。这种多样化来源为产业化铺平了道路。

从结构设计来看，CAR-NK与CAR-T具有相似组成，包括抗原识别区、铰链区、跨膜区和胞内信号区。但研究表明，采用DAP12、2B4、DNAM-1等更符合NK细胞生物学特征的信号模块，能够进一步增强杀伤效率。新一代CAR设计还引入AND门、OR门、双靶点以及可调控开关等概念，以提高精准性和安全性。

目前实体瘤领域已经出现多个值得关注的CAR-NK靶点。HER2、MUC1、ROBO1、GPC3、B7-H3、TROP2以及CD70等均进入临床开发阶段。其中HER2靶向CAR-NK在复发胶质母细胞瘤患者中显示出良好的安全性；MUC1项目则覆盖肺癌、乳腺癌、胃癌和胰腺癌等多种实体瘤。尽管客观缓解率仍有待提升，但疾病稳定控制率令人鼓舞。

实体瘤是CAR-NK最重要的战场，也是最复杂的挑战。首先是肿瘤异质性问题。同一肿瘤内部不同细胞可能表达截然不同的抗原，单一靶点治疗容易造成抗原逃逸。因此，多靶点CAR、逻辑门CAR以及联合治疗策略成为研究热点。

其次是肿瘤浸润障碍。许多CAR-NK细胞在血液循环中具有活性，却难以顺利进入实体瘤内部。研究人员尝试通过引入CCR5、CXCR2、CXCR4等趋化因子受体增强定向迁移，同时联合放疗、溶瘤病毒和低剂量化疗改变肿瘤基质结构，提高细胞进入肿瘤的能力。

肿瘤微环境则是另一大难题。缺氧、酸性环境、调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞以及多种免疫抑制因子持续削弱NK细胞功能。为此，科学家正在利用基因编辑技术敲除抑制受体，或者赋予CAR-NK分泌细胞因子的能力，从而增强其在恶劣微环境中的持续作战能力。

细胞持久性不足同样制约疗效。与CAR-T相比，CAR-NK体内存活时间较短。IL-15、IL-21以及细胞因子诱导的记忆样NK细胞技术正在成为解决方案。通过优化细胞代谢和增强增殖能力，研究者希望使CAR-NK在体内长期维持抗肿瘤活性。

制造工艺也是产业化必须面对的问题。目前病毒载体仍是主要导入方式，但存在成本高和潜在基因整合风险。CRISPR、Sleeping Beauty转座子以及TcBuster等非病毒技术正在快速发展，未来有望显著降低生产成本并提高产品一致性。

值得关注的是，AI与大数据技术正在帮助研究者发现更理想的肿瘤靶点，预测脱靶风险并优化CAR结构设计。随着人工智能与细胞工程的融合，新一代CAR-NK产品有望实现更精准、更安全和更有效的治疗。

从产业角度看，CAR-NK兼具生物学优势和商业化潜力。现货型产品意味着规模化生产、库存管理和快速供应成为可能，这将明显改善传统CAR-T个体化制造模式带来的时间和成本压力。全球多家生物技术公司已经建立以iPSC-NK为核心的平台，并推进多个临床项目。

展望未来，CAR-NK并非简单替代CAR-T，而是与CAR-T、抗体药物、免疫检查点抑制剂以及ADC药物形成互补。联合治疗可能成为实体瘤免疫治疗的重要模式。例如CAR-NK与PD-1/PD-L1抑制剂联用，可以同时增强细胞活性并解除微环境抑制。

总体而言，CAR-NK细胞疗法代表了细胞治疗领域的重要发展方向。其安全性高、来源丰富、易于标准化生产，并具备天然免疫与工程化识别双重优势。虽然肿瘤异质性、浸润障碍、微环境抑制和细胞持久性等问题仍待解决，但随着基因编辑、合成生物学和制造技术持续进步，CAR-NK有望从临床探索走向广泛应用，成为攻克实体瘤的重要武器。

参考文献

Yanlin Yu, and Mitchell Ho. "CAR NK cell therapy for solid tumors: potential and challenges." Antibody Therapeutics 8, no. 4 (2025): 275-289. DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbaf019.

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