近年来，肿瘤免疫治疗深刻改变了癌症治疗格局。以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点疗法已经为众多患者带来长期获益，但在实体瘤领域，免疫治疗仍面临响应率有限、耐药发生以及肿瘤微环境免疫抑制等难题。如何在肿瘤局部精准激活免疫系统，同时避免全身毒性，成为全球肿瘤免疫药物研发的重要方向。基于这一背景，近期的一个研究论文报道了一款创新双特异性抗体IBD0333。该研究显示，IBD0333不仅能够精准识别肿瘤细胞，还能在肿瘤局部条件性激活4-1BB免疫共刺激通路，在动物模型中实现显著肿瘤抑制，同时展现出良好的安全性和药代动力学特征。研究结果为实体瘤免疫治疗开辟了新的发展路径。 

这篇研究论文的英文原文标题为“Preclinical characterization of IBD0333, a novel CD24×4-1BB bispecific antibody with tumor-dependent agonistic activity for cancer immunotherapy”。 这篇论文2026年4月上线发表在了华人抗体协会旗下期刊《Antibody Therapeutics》(牛津大学出版社出版，影响因子4.8)。此文有三位共同通讯作者，分别为：

Liu-Song Yin（殷刘松博士）：港股上市公司SunHo (China) BioPharmaceutical Co., Ltd（即盛禾（中国）生物制药有限公司）的原执行总裁和首席科学官；

Cai-Yun Zhong（钟彩云）： 南京医科大学公共卫生学院营养与食品安全系主任、教授、博士生导师；

Qing-Fang Miao（苗庆芳）：国家卫健委微生物药物生物技术重点实验室，中国医学科学院北京协和医学院药物生物技术研究所正高级研究员。

此文的英文全文可点击链接免费下载：https://doi.org/10.1093/abt/tbag014 。

肿瘤微环境被认为是阻碍免疫治疗发挥作用的重要屏障。肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统监视，其中一个重要策略就是表达各种免疫抑制分子，削弱免疫细胞活性。CD24便是近年来备受关注的肿瘤免疫逃逸分子之一。研究发现，CD24能够与巨噬细胞表面的Siglec-10结合，向免疫系统传递“不要吞噬我”的信号，使肿瘤细胞躲避免疫清除。与此同时，CD24在乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌以及胰腺癌等多种实体瘤中呈高表达状态，并与肿瘤侵袭、转移和不良预后密切相关。因此，CD24既是肿瘤细胞的重要标志物，也是极具潜力的免疫治疗靶点。 

与CD24不同，4-1BB则是免疫系统中的“加速器”。4-1BB又称CD137，属于肿瘤坏死因子受体超家族成员，主要表达于活化T细胞、NK细胞和部分免疫调节细胞表面。当4-1BB受到刺激时，可以激活NF-κB和MAPK等关键信号通路，促进IL-2、IFN-γ等细胞因子释放，从而增强免疫细胞增殖、生存及杀伤能力。由于其强大的免疫激活作用，4-1BB被认为是极具吸引力的肿瘤免疫治疗靶点。然而，早期4-1BB激动剂抗体在临床开发中暴露出严重肝毒性问题，导致这一领域长期受到限制。 

针对上述挑战，研究团队提出了一种创新解决方案：利用双特异性抗体同时靶向CD24和4-1BB，实现肿瘤依赖性的免疫激活。IBD0333正是在这一理念下设计而成。该分子采用IgG4抗体骨架，以抗CD24抗体为主体，在重链末端融合抗4-1BB单链抗体片段，从而实现对两个靶点的同时识别。研究人员还引入S225P突变，提高分子稳定性并减少半抗体形成风险。这样的设计使IBD0333既能够牢固锚定于CD24高表达肿瘤细胞，又能够募集并激活表达4-1BB的免疫细胞。 

图1 IBD0333与不同物种4-1BB和CD24的结合活性(图片来自论文原文图1)

（A） IBD0333的结构示意图。

（B） IBD0333与不同物种来源4-1BB蛋白的结合活性拟合曲线。

（C，D） IBD0333与CHOK1-hCD24细胞结合的荧光信号强度（C）及阳性细胞比例（D）。

（E，F） IBD0333与293-CynoCD24细胞结合的荧光信号强度（E）及阳性细胞比例（F）。

实验结果充分证明了IBD0333卓越的双靶向能力。研究显示，该抗体能够同时高亲和力结合人源和食蟹猴来源的CD24及4-1BB蛋白（参见图1）。进一步利用乳腺癌细胞MCF-7和卵巢癌细胞SKOV3进行验证时发现，IBD0333对这些CD24高表达肿瘤细胞表现出明显的浓度依赖性结合能力。更重要的是，其与CD24结合后并不会影响另一端与4-1BB的结合，成功实现双靶点桥接作用。这意味着IBD0333具备在肿瘤局部同时连接肿瘤细胞与免疫细胞的能力，为后续免疫激活奠定基础。 

研究最引人关注的发现来自其独特的条件性4-1BB激动活性。研究人员构建了4-1BB信号报告系统，结果显示，只有在存在CD24阳性肿瘤细胞的情况下，IBD0333才能强效激活NF-κB信号通路。当目标细胞不表达CD24时，几乎检测不到4-1BB激活效果。这表明IBD0333并不会无差别地激活全身免疫系统，而是在肿瘤细胞存在时才启动免疫共刺激功能，实现空间选择性免疫激活。 

进一步的人外周血单个核细胞实验显示，IBD0333能够诱导大量IL-2和IFN-γ释放，但这种作用与CD24表达水平高度相关。在CD24高表达肿瘤细胞存在时，细胞因子释放显著增强；而在CD24低表达甚至阴性细胞条件下，免疫激活作用明显减弱或消失。这说明IBD0333不仅实现了靶向激活，而且其作用强度能够随CD24表达水平变化而调节，从而提升治疗窗口并降低潜在毒性风险。 

安全性是决定4-1BB类药物能否成功的重要因素。为避免过强Fc介导效应带来的安全隐患，研究团队选择IgG4作为分子骨架。实验表明，IBD0333对FcγRIIIa结合能力极弱，不产生明显的ADCC效应；同时也未观察到补体依赖性细胞毒作用。换言之，IBD0333并不是通过直接杀伤肿瘤细胞发挥作用，而是主要依赖精准激活免疫系统实现抗肿瘤效应。这种机制特点有助于降低非特异性组织损伤风险。 

值得注意的是，研究人员特别关注了外周B细胞的安全性问题。由于B细胞表面同样存在一定水平CD24表达，理论上可能触发非预期4-1BB激活。实验结果显示，尽管IBD0333能够与B细胞结合，但并不能有效诱导4-1BB信号激活，也不会引起显著IFN-γ释放。研究者认为，B细胞表面CD24表达水平远低于肿瘤细胞，同时细胞尺寸较小，难以形成有效交联。因此，IBD0333在外周血环境中表现出较好的安全边界。 

在动物药效实验中，IBD0333展现出令人振奋的抗肿瘤活性。研究团队采用表达人体4-1BB的人源化小鼠模型，并构建CD24阳性的MC38结肠癌肿瘤模型。结果显示，IBD0333治疗后肿瘤生长受到显著抑制。在1 mg/kg和3 mg/kg剂量下，几乎实现肿瘤完全消退，肿瘤抑制率超过100%。即使较低剂量组也获得超过50%的抑制效果。这些结果充分体现了CD24与4-1BB双重靶向策略所带来的协同优势。 

与此同时，动物安全性研究也传递出积极信号。在食蟹猴重复给药研究中，IBD0333最高给药剂量达到120 mg/kg，连续给药5周后仍未观察到明显免疫毒性、肝毒性、心血管毒性或呼吸系统异常。药代动力学分析表明，该分子具有典型抗体药物特征，暴露量随剂量增加而线性提高，且未出现明显蓄积现象。这些结果说明IBD0333具备良好的临床开发基础。 

从产业发展角度看，4-1BB一直是全球肿瘤免疫领域的热门赛道。过去十余年，多款4-1BB激动剂相继进入临床，但毒性问题始终限制其突破。近年来，“条件激活”“肿瘤局部激活”逐渐成为解决4-1BB开发瓶颈的重要策略。IBD0333通过将4-1BB激活与CD24肿瘤定位相结合，成功实现了免疫活性的空间限制，为该领域提供了新的设计范式。 

更值得关注的是，CD24本身就是近年来快速升温的肿瘤免疫靶点。其不仅参与免疫逃逸，还与肿瘤干细胞特性、耐药及转移密切相关。因此，IBD0333有望同时发挥阻断CD24-Siglec-10免疫抑制轴和激活4-1BB免疫共刺激通路的双重作用，从多个层面增强抗肿瘤免疫效应。 

总体来看，IBD0333代表了肿瘤免疫治疗从“单一靶点阻断”向“精准条件激活”演进的重要趋势。其通过CD24实现肿瘤富集，通过4-1BB实现免疫放大，通过IgG4骨架降低系统毒性，在药效与安全性之间取得良好平衡。该研究不仅验证了创新双抗设计理念的可行性，也为下一代实体瘤免疫治疗药物研发提供了重要参考。 

随着临床研究不断推进，人们有理由期待IBD0333能够将其在临床前阶段展现出的强大潜力转化为真实患者获益。如果未来临床结果继续验证其疗效与安全优势，这款新型CD24×4-1BB双特异性抗体有望成为实体瘤免疫治疗领域的重要创新力量，为更多晚期肿瘤患者带来新的治疗希望。

参考文献

 Dong-Cheng Jiang, Dan-Dan Zhou, Xiao-Rui Xu, Xiao-Ling Jiang, Liu-Song Yin, Cai-Yun Zhong, and Qing-Fang Miao. "Preclinical characterization of IBD0333, a novel CD24× 4-1BB bispecific antibody with tumor-dependent agonistic activity for cancer immunotherapy." Antibody Therapeutics 9, no. 2 (2026): 168-178. DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbag014

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