双特异性抗体被广泛认为是继单克隆抗体之后最具变革意义的抗体药物技术之一。通过同时识别两个不同靶点，双抗能够实现肿瘤细胞精准识别、免疫细胞募集以及多信号通路协同阻断，因此成为全球生物制药领域最活跃的赛道之一。然而，双抗设计长期面临结构复杂、生产困难、稳定性不足以及开发成本较高等挑战。 

近期发表的一项重要研究提出了一种全新的解决方案。研究团队成功构建了一类新型轻链单域抗体平台，并利用该平台实现了天然IgG格式双特异性抗体的创新设计。这项成果不仅为双抗工程学提供了新的技术工具，也有望推动下一代ADC、T细胞连接器以及多功能抗体药物的发展。 这篇研究论文的原文英文标题为：“Engineering a novel light-chain single-domain antibody to enable IgG-format bispecific antibody design." 这篇论文2025年10月发表在了华人抗体协会旗下期刊《Antibody Therapeutics》(牛津大学出版社出版，影响因子4.8)。此文的作者均来自复旦大学，两位共同通讯作者分别为：杨振霖，复旦大学附属中山医院呼吸内科青年研究员、上海合成免疫工程技术研究中心（Shanghai Engineering Research Center for Synthetic Immunology）副主任；以及吴艳玲，复旦大学基础医学院副研究员和上海市合成免疫工程技术研究中心的骨干研究人员。此文的英文全文可点击链接免费下载：https://doi.org/10.1093/abt/tbaf020 。

一、为什么双抗研发仍然需要新的技术平台 

当前市场上的双特异性抗体已经覆盖肿瘤、自身免疫疾病和炎症等多个领域。尽管取得显著进展，但多数双抗平台仍存在共同问题。为了保证同时识别两个靶点，研究者通常需要引入额外结构域、复杂连接肽或特殊配对技术。这往往增加了分子复杂度，并可能影响表达水平、稳定性和药代动力学特征。 

理想状态下，科学家希望像构建天然IgG抗体一样设计双抗，在尽量保持天然结构的同时获得双重识别能力。但这一目标长期难以实现。如何在不破坏IgG结构框架的情况下增加新的结合位点，成为双抗领域的重要研究方向。 

二、轻链单域抗体带来全新思路 

研究团队将目光投向单域抗体。传统单域抗体通常来源于骆驼科动物重链抗体，其结构简单、稳定性高，并具有良好的组织穿透能力。 

与传统重链单域抗体不同，本研究成功构建了新型轻链单域抗体平台。研究人员通过系统筛选和工程改造获得能够独立折叠并保持高稳定性的轻链可变区结构，为后续模块化设计奠定基础。 

这种新型结构最大的特点在于能够与现有IgG架构天然兼容。研究人员无需对抗体整体框架进行大幅度改造，即可赋予其额外的抗原识别能力。 

三、从发现到优化：构建高性能VHHL平台 

为了建立具有广泛适用性的技术体系，研究团队开展了大量结构与功能研究工作。通过多轮筛选，最终获得多个具有优异表达水平和热稳定性的候选分子。其中代表性分子表现出良好的可溶性以及接近天然抗体的生物物理学性质。 

研究显示，这些轻链单域能够独立保持正确折叠状态，并维持稳定构象。这一发现十分关键。因为只有具备良好的独立结构特征，才能在后续工程化过程中作为标准化模块进行应用。 

四、结构生物学揭示设计原理 

为了深入理解该平台的作用机制，研究团队结合晶体结构解析与人工智能结构预测技术开展研究。 

结果表明，新型轻链单域抗体形成了稳定紧凑的三维结构，其关键互补决定区能够有效暴露于分子表面，从而维持抗原结合能力。同时，整体折叠方式与天然抗体具有良好兼容性。 

研究还利用先进的人工智能结构预测工具对蛋白构象进行分析。实验结构与预测结果高度一致，进一步验证了平台设计策略的合理性。 

五、实现天然IgG格式双特异性抗体构建 

该研究最重要的突破在于成功利用轻链单域平台构建IgG格式双特异性抗体。 

研究人员通过模块化工程设计，将轻链单域识别模块与传统IgG识别模块整合于同一抗体分子中。这样，一个抗体便能够同时识别两个不同靶点。 

与许多依赖复杂配对技术的双抗相比，这种设计保留了天然IgG的大部分结构特征。由此带来的优势包括更高的表达效率、更好的稳定性以及更方便的生产工艺。 

在功能验证实验中，构建的双特异性抗体表现出良好的双重结合能力，说明两个识别模块均能够正常发挥作用。 

六、为下一代药物开发提供通用模块 

新平台的价值不仅体现在单个双抗项目上，更体现在其可扩展性。 

由于轻链单域本质上属于可替换模块，因此研究人员能够根据不同疾病需求快速更换靶点组合。例如，一个模块可以识别肿瘤抗原，另一个模块可以识别免疫细胞表面分子，从而构建T细胞连接器。 

同样，这种结构也适用于ADC开发。通过将细胞毒素偶联至双特异性抗体载体，可以实现更精准的肿瘤递送策略。对于异质性较强的实体瘤而言，同时识别两个抗原可能提高靶向覆盖率并降低耐药风险。 

七、对ADC和肿瘤免疫治疗的意义 

近年来ADC市场快速增长，但肿瘤异质性和抗原逃逸仍然是主要挑战。双特异性ADC被认为是重要的发展方向。 

新型轻链单域平台能够帮助开发更加稳定的双特异性ADC，同时保持良好的生产可制造性。这对于产业化极为重要。 

在肿瘤免疫治疗领域，该平台也展现出巨大潜力。未来研究人员可以利用其构建同时识别肿瘤靶点和免疫细胞受体的新型分子，从而增强免疫激活效果。 

八、推动抗体工程进入模块化时代 

回顾抗体药物的发展历程，每一次重大技术突破都来自新的工程学工具。从杂交瘤技术到人源化抗体平台，再到噬菌体展示和人工智能设计，创新工具持续推动产业进步。 

此次轻链单域抗体平台的建立，使抗体设计进一步向模块化和标准化方向发展。未来研究人员可以像搭积木一样快速组合不同功能模块，从而显著缩短药物发现周期。 

九、未来展望 

随着双抗、三抗以及多特异性抗体需求不断增长，行业迫切需要兼具稳定性、灵活性和可制造性的技术平台。新型轻链单域抗体的出现正好满足这一趋势。 

未来，该平台有望应用于肿瘤、自身免疫疾病、感染性疾病以及神经退行性疾病等多个领域。通过与人工智能设计、精准偶联技术以及新型递送系统结合，其潜力还将进一步释放。 

从单抗走向双抗，从结构创新走向功能创新，这项研究展示了抗体工程领域持续演进的活力。可以预见，新型轻链单域平台将为下一代IgG格式双特异性抗体研发提供重要支撑，并推动更多突破性生物药进入临床与市场。   

参考文献

Mingkai Wang, Qingyuan Xu, Yu Kong, Yuxuan Zhong, Feng Yin, Litong Liu, Zhenlin Yang, Tianlei Ying, and Yanling Wu. "Engineering a novel light-chain single-domain antibody to enable IgG-format bispecific antibody design." Antibody Therapeutics 8, no. 4 (2025): 301-316. DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbaf020

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