近年来，PD-1/PD-L1免疫治疗彻底改变了肿瘤治疗格局，但单药有效率仍然有限。与此同时，以VEGF为代表的抗血管生成疗法已成为多种实体瘤的重要治疗手段。越来越多研究表明，肿瘤免疫逃逸与异常血管生成并非独立过程，而是相互促进、共同塑造免疫抑制性肿瘤微环境。因此，同时阻断PD-(L)1和VEGF两条通路，被认为是肿瘤免疫治疗的重要发展方向。根据论文《A novel bispecific antibody CVL006 superior to AK112 for dual targeting of PD-L1 and VEGF in cancer therapy》，甫康生物科技（上海）股份有限公司（Convalife (Shanghai) Co., Ltd.）的研究人员开发出新型双特异性抗体CVL006，并在多项临床前研究中展现出优于AK112（依沃西单抗）的潜力。这篇论文2025年5月发表在了华人抗体协会旗下期刊《Antibody Therapeutics》(牛津大学出版社出版，影响因子4.8)。该论文迄今（2026年9月24日）已经被引用了14次，阅读和下载量超过了6000次。此文的英文全文可点击链接免费下载：https://doi.org/10.1093/abt/tbaf012 。

VEGF不仅促进肿瘤血管生成，还能诱导Treg细胞增殖、抑制树突状细胞成熟、促进PD-L1表达并削弱CD8+T细胞功能，从而形成免疫抑制微环境。而PD-L1则是肿瘤逃避免疫监视的重要分子。当两条通路同时被激活时，肿瘤获得更强生存优势。因此，双重阻断被视为极具吸引力的治疗策略。

过去几年，以阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗为代表的联合方案已经在肝癌和肺癌等领域取得成功。然而联合给药也带来了成本增加、治疗复杂以及毒性叠加等问题。双特异性抗体因此成为更具吸引力的新一代解决方案。

康方生物开发的AK112（依沃西单抗）是全球最受关注的PD-1/VEGF双抗之一，并已在中国获批部分适应症 （参见笔者的另一博文：PD-(L)1/VEGF双特异性抗体：开启肿瘤免疫治疗新时代）。但研究团队认为，现有产品仍存在进一步优化空间。因此，他们设计了CVL006这一新型PD-L1/VEGF双抗。

CVL006采用创新结构设计，将抗PD-L1 VHH结构域融合到抗VEGF IgG1抗体轻链N端，同时保留完整IgG1 Fc结构。与AK112采用Fc沉默设计不同，CVL006保留了免疫效应功能，从而能够介导ADCC作用，增强免疫细胞对肿瘤的杀伤能力（参见图1）。

图1 CVL006 和AK112的结构示意图  (a) CVL006; (b) AK112.

 在分子水平评价中，CVL006展现出极高亲和力。ELISA、流式细胞术以及SPR实验均显示其对VEGF和PD-L1保持强结合能力。更令人关注的是，在多个检测体系中，CVL006对VEGF和PD-L1的结合活性均明显优于AK112，这为其后续抗肿瘤活性提供了分子基础。

研究还发现一个有趣现象：VEGF能够显著增强CVL006与PD-L1的结合能力。在存在VEGF情况下，CVL006结合PD-L1的能力提升约13倍。这意味着在VEGF丰富的肿瘤微环境中，CVL006可能更加精准地富集于肿瘤部位，提高治疗效率并降低脱靶风险。

功能实验进一步验证了CVL006的双重作用机制。在血管生成相关实验中，CVL006能够有效抑制VEGF诱导的人脐静脉内皮细胞增殖，活性与AK112相当。在PD-L1/PD-1信号通路阻断实验中，CVL006同样表现出与AK112和阿替利珠单抗相近的免疫激活能力。

真正体现差异化优势的是ADCC功能。由于AK112采用Fc沉默设计，其基本不具备ADCC活性。而CVL006保留完整IgG1 Fc结构后，能够有效结合Fcγ受体并激活效应细胞。实验显示，CVL006可对肺癌细胞产生显著ADCC作用。这意味着除了阻断免疫检查点和抗血管生成外，它还能够直接募集免疫细胞实施肿瘤杀伤。

动物实验结果进一步凸显其潜力。在结肠癌同系模型中，CVL006替代分子产生优于PD-L1抗体联合VEGF抗体的抑瘤效果。在A375人源PBMC模型中，CVL006显示出明显优于阿替利珠单抗的疗效，并表现出剂量依赖性抗肿瘤活性。

更值得关注的是与AK112的正面比较。在卵巢癌和肺癌模型中，CVL006展现出与AK112相当甚至更优的抑瘤效果。尤其是在NCI-H1048肺癌模型中，CVL006显著优于AK112。这一结果提示增强的VEGF结合能力、PD-L1识别能力以及保留ADCC功能可能共同构成其优势来源。

研究团队还评价了CVL006联合紫杉醇治疗的效果。结果显示，两者联用产生明显协同抗肿瘤作用。CVL006负责解除免疫抑制和抑制血管生成，而紫杉醇直接阻断肿瘤细胞分裂，两种机制相辅相成，为未来联合治疗策略奠定基础。

从行业角度看，PD-(L)1/VEGF双抗已经成为当今双抗领域竞争最激烈的赛道之一。依沃西单抗的成功证明了这一机制的临床价值，而CVL006则代表着该领域持续迭代升级的新趋势。未来竞争的关键不仅在于双重阻断本身，更在于亲和力优化、肿瘤富集能力以及免疫效应功能的平衡。

值得注意的是，CVL006选择PD-L1而非PD-1作为免疫检查点靶点。理论上，PD-L1拮抗剂既能够阻断PD-L1与PD-1结合，也能干扰PD-L1与CD80相互作用，从而提供不同于PD-1抗体的免疫调控模式。结合其保留Fc功能的设计，CVL006有望形成差异化竞争优势。

总体来看，CVL006不仅验证了PD-L1/VEGF双重阻断策略的科学价值，更通过结构创新实现了结合活性、免疫激活和抗肿瘤效果的进一步提升。从临床前数据来看，其在多个关键指标上展现出超越AK112的潜力。随着后续临床研究推进，CVL006有望成为PD-(L)1/VEGF双抗领域的新一代竞争者，并为实体瘤患者带来更高效、更精准的治疗选择。

目前该药仍然在早期临床阶段，2026 AACR会议上披露了该药的I/II期联合治疗临床试验结果。

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