抗体药物已经成为现代生物医药产业最成功的治疗技术之一。从单克隆抗体到双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）以及纳米抗体，抗体技术不断推动肿瘤、自身免疫疾病和感染性疾病治疗进入新时代。然而，一个高质量抗体从发现到上市往往需要十年以上时间和巨额投入。因此，如何建立更高效、更精准的抗体研发体系，成为全球制药企业和科研机构关注的核心问题。 

最新综述综述论文指出，抗体研究正在从单一实验模式向体内（In Vivo）、体外（In Vitro）和计算模拟（In Silico）深度融合的模式转变。与此同时，单细胞测序、CRISPR基因编辑、器官芯片、微流控以及人工智能等新技术迅速崛起，为下一代抗体药物研发提供了全新的工具箱 （参见图1）。 

图1 体外抗体发现策略示意图，包括杂交瘤技术、B细胞培养技术及展示技术

这篇综述论文的标题为：“Integrative and Emerging Models in Antibody Research: A Comprehensive Review”，这篇论文2025年8月发表在了华人抗体协会旗下期刊《Antibody Therapeutics》(牛津大学出版社出版，影响因子4.8)。此文的英文全文可点击链接免费下载：https://doi.org/10.1093/abt/tbaf018 。

一、从动物免疫到全人源抗体发现  传统动物模型长期是抗体发现的起点。小鼠、大鼠和兔子能够产生针对外源抗原的强烈免疫反应，其中BALB/c小鼠更是杂交瘤技术的经典模型。通过动物免疫获得的B细胞能够产生高亲和力抗体，为药物开发奠定基础。 

随着治疗性抗体的发展，科学家逐渐意识到鼠源抗体在人类体内可能诱导免疫原性反应。为解决这一问题，人源化小鼠平台应运而生。XenoMouse、HuMAb Mouse、VelocImmune、RenMab等平台能够直接产生全人源抗体，大幅降低后期人源化工作量。 

值得关注的是，大量重磅药物均诞生于这些平台。例如Opdivo、Darzalex、Dupixent等全球重磅抗体药物均受益于先进人源化模型。如今，人源化动物已经成为创新抗体研发的重要基础设施。 

二、体外筛选技术推动抗体发现提速  如果说动物模型负责产生抗体，那么体外平台则承担筛选和优化任务。杂交瘤技术自1975年问世以来一直是单克隆抗体发现的金标准。该方法通过B细胞与骨髓瘤细胞融合，实现抗体持续稳定表达。 

近年来，展示技术成为抗体发现领域发展最快的方向之一。噬菌体展示、酵母展示、细菌展示、核糖体展示和哺乳动物细胞展示等平台能够构建数十亿规模抗体文库，并快速筛选高亲和力分子。 

与此同时，人源B细胞培养技术快速发展。研究人员可以直接从患者或健康供体中分离B细胞，获得天然全人源抗体。这种方法在新发传染病抗体发现过程中表现尤为突出。 

三、人工智能开启计算抗体新时代  近几年最令人兴奋的变化来自人工智能。AlphaFold 3、ABodyBuilder3、IgFold等工具能够快速预测抗体三维结构，而过去同样工作往往需要数周甚至数月。 

在结构预测基础上，分子对接和分子动力学模拟进一步帮助研究人员理解抗体与抗原之间的结合机制。通过虚拟筛选，大量设计方案可以在计算机中预先验证，从而显著降低实验成本。 

AI的价值不仅体现在结构预测。机器学习模型还能分析海量实验数据，预测亲和力、稳定性、聚集风险以及免疫原性。未来抗体设计将从“实验驱动”逐步转变为“数据驱动”。 

四、新兴技术正在改写行业规则  单细胞测序技术使研究人员能够在单个B细胞水平解析抗体库组成。相比传统方法，其能够快速定位真正具有治疗价值的抗体克隆，显著提高发现效率。 

CRISPR技术则为抗体工程打开新的可能。科研人员能够直接编辑B细胞基因组，改造抗体序列，探索新的作用机制，甚至构建下一代免疫治疗策略。 

微流控平台通过微尺度液滴实现数百万级别的抗体筛选，大幅提升筛选通量并降低试剂消耗。对于需要快速获得候选分子的项目尤其具有价值。 

器官芯片和3D组织模型则被视为连接体外实验与人体临床的重要桥梁。它们能够模拟真实组织微环境，提高药效和毒性预测准确性。随着FDA逐步支持替代动物实验的新策略，器官芯片的产业化应用前景愈发广阔。 

五、纳米抗体开启小型化时代  纳米抗体是近年来最热门的新型抗体形式之一。其来源于骆驼科动物天然重链抗体，仅保留单个可变区结构，分子量仅约15 kDa。 

相比传统IgG，纳米抗体具有组织穿透能力强、稳定性高、生产成本低等优势，非常适合实体瘤、影像诊断以及细胞治疗等领域。目前已有Caplacizumab、Envafolimab和Ozoralizumab等产品获得批准上市。 

六、挑战依然存在  尽管技术快速发展，但抗体研发仍面临诸多挑战。动物实验存在伦理压力；体外平台面临重复性和规模化问题；计算模型仍难以完全准确预测复杂生物学行为；免疫原性预测依旧是行业难题。 

此外，单细胞测序、器官芯片和AI平台的建设成本较高，需要跨学科人才协同推进。如何实现标准化和规模化应用，将决定这些技术未来的产业影响力。 

七、未来展望  未来最具竞争力的抗体研发模式将不再依赖单一平台，而是实现“体内验证+体外筛选+计算设计”的深度融合。动物模型提供免疫学真实性，展示技术和单细胞技术提供发现效率，AI则提供设计能力，器官芯片进一步提高临床转化成功率。 

从早期鼠源抗体到如今的全人源抗体、双抗、ADC和纳米抗体，抗体药物已经成为全球创新药最活跃的赛道之一。随着人工智能、生物工程和精准医学的持续融合，人类正在迈向更加高效、智能和个体化的抗体研发新时代。 

可以预见，未来十年将诞生更多具有突破性的抗体治疗产品，为癌症、自身免疫疾病和感染性疾病患者带来新的治疗希望。 

参考文献

Jagadeeswara Reddy Devasani, Girijasankar Guntuku, Prathyusha Sarabu, Murali Krishna Kumar Muthyala, Mary Sulakshana Palla, and Mallikarjuna Subrahmanyam Volety. "Integrative and emerging models in antibody research: a comprehensive review." Antibody Therapeutics 8, no. 4 (2025): 317-335. DOI:  https://doi.org/10.1093/abt/tbaf018

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