前列腺癌是全球男性最常见的恶性肿瘤之一，也是导致男性肿瘤死亡的重要原因。尽管雄激素剥夺治疗、放疗、化疗以及近年来快速发展的靶向治疗已经显著改善了患者生存状况，但对于转移性去势抵抗性前列腺癌患者而言，治疗选择依然有限。因此，寻找更加精准、安全、高效的新型靶点和药物成为全球研究热点。 

近期发表的一项研究报道了两种全新全人源单克隆抗体的发现与表征。这些抗体分别靶向前列腺特异性膜抗原PSMA和前列腺酸性磷酸酶ACP3，两者均是前列腺癌的重要标志物。研究团队利用噬菌体展示技术成功获得了高亲和力全人源抗体H92A5和EKA4，并在体外和动物模型中验证了其优异的肿瘤靶向能力。这篇研究论文的标题为：“Generation and characterization of novel high-affinity fully human antibodies targeting prostate-specific membrane antigen and prostatic acid phosphatase”，这篇论文2025年10月发表在了华人抗体协会旗下期刊《Antibody Therapeutics》(牛津大学出版社出版，影响因子4.8)。此文的作者均来自瑞士，包括Philochem AG公司，苏黎世大学以及瑞士联邦理工学院(ETH Zürich)等单位。此文的英文全文可点击链接免费下载：https://doi.org/10.1093/abt/tbaf021 。

一、PSMA与ACP3：前列腺癌治疗的重要靶点 

PSMA被认为是当前前列腺癌领域最成功的靶标之一。大量研究表明，约88%的前列腺癌组织存在PSMA高表达。基于PSMA开发的核药Pluvicto已经获得批准，为晚期患者提供了新的治疗选择。然而PSMA在唾液腺、肾脏以及肠道等正常组织中也存在一定水平表达，由此带来的脱靶毒性限制了疗效的进一步提高。 

相比之下，ACP3近年来受到越来越多关注。该蛋白又称前列腺酸性磷酸酶，在超过98%的前列腺癌病灶中表达，同时在绝大多数正常组织中表达极低。研究者认为ACP3可能是一种更加“干净”的肿瘤抗原，有望降低正常组织暴露风险，为精准递送药物提供新的机会。 

二、噬菌体展示技术发现全人源抗体 

本研究采用了成熟的噬菌体展示平台。该技术能够在数十亿规模抗体库中快速筛选目标分子，已成功贡献多种上市抗体药物。研究人员首先制备高纯度重组PSMA和ACP3蛋白，并通过生物素化技术建立高效筛选体系。 

针对PSMA，研究者首先从全人源scFv文库中筛选获得候选抗体EE11。随后又通过两轮亲和力成熟过程不断优化结合能力。第一轮针对CDR1区域进行突变筛选，获得H9；第二轮针对CDR2区域进一步优化，最终获得H92A5。 

针对ACP3，研究人员直接从天然全人源抗体库中筛选出数百个阳性克隆，再结合流式细胞术进行高通量验证，最终确定EKA4和D9A6两个高质量候选分子，其中EKA4表现最佳。 

三、高亲和力决定精准识别能力 

对于抗体药物而言，亲和力是决定成败的重要参数之一。研究结果显示，PSMA抗体经过亲和力成熟后性能持续提升。EE11、H9和H92A5的KD值分别为60 nM、20 nM和16 nM。亲和力不断提高意味着抗体能够更牢固地结合肿瘤细胞表面的靶标。 

ACP3抗体同样表现出优异性能。其中EKA4的KD值达到5 nM，D9A6为10 nM，均属于高亲和力抗体范围。进一步的ELISA、流式细胞术和组织免疫荧光实验表明，这些抗体能够准确识别目标抗原，而不会与其他肿瘤相关抗原发生明显交叉反应(参见原文的图1-4)。 

四、能够进入肿瘤细胞是开发ADC的重要基础 

对于ADC药物开发而言，仅有结合能力还不够，抗体还必须能够被肿瘤细胞内吞。因为绝大多数ADC需要依靠内吞后在细胞内释放毒素，才能发挥杀伤作用。 

研究团队利用共聚焦显微镜评价抗体的内吞行为。结果显示，H92A5能够被PSMA阳性细胞有效摄取，EKA4则能够高效进入ACP3阳性细胞。在不表达对应抗原的细胞中则没有明显内化现象。这说明两种抗体均具有良好的抗原依赖性内吞能力 （参见原文中的图5和图6）。 

这一发现具有重要产业价值。它表明H92A5和EKA4不仅适合开发放射性药物，也具备作为ADC载体的潜力。 

五、动物实验验证卓越肿瘤归巢能力 

真正决定抗体价值的关键在于体内表现。研究人员建立表达PSMA或ACP3的人源肿瘤模型，并开展生物分布实验。 

结果令人鼓舞。H92A5和EKA4均在肿瘤组织中表现出显著富集，而在主要正常器官中几乎未观察到明显积聚。对于PSMA项目而言，亲和力最高的H92A5在肿瘤中的富集水平已经接近经典临床抗体J591。 

ACP3项目同样取得优异结果。EKA4在肿瘤中的积累明显高于D9A6，并且与亲和力数据保持一致。研究证明，高亲和力能够直接转化为更好的肿瘤定位能力。 

六、人体组织验证进一步增强转化潜力 

为了评估未来临床应用前景，研究团队又开展了人体组织芯片分析。结果显示，无论是H92A5还是EKA4，都能够稳定识别前列腺癌组织和正常前列腺组织。 

更重要的是，研究人员没有观察到这两种抗体在唾液腺及其他多数正常组织中的明显染色信号。这意味着它们可能具有较好的安全窗口。在PSMA领域，唾液腺毒性和肾毒性一直是放射配体治疗的重要挑战。因此，更加精准的抗体识别能力有望帮助降低相关风险。 

七、从抗体到下一代精准治疗平台 

这项研究最值得关注的意义并不仅仅在于获得两个新的抗体分子，更在于为下一代前列腺癌精准治疗建立了新的平台基础。 

首先，这些全人源抗体天然具有较低免疫原性，更适合长期临床使用。其次，高亲和力与高特异性使其能够成为理想的药物递送载体。未来研究人员可以将其与细胞毒素结合开发ADC，也可以连接放射性核素构建放射免疫治疗药物，甚至设计双特异性抗体和T细胞连接器。 

特别是ACP3靶点的成功验证值得行业重点关注。长期以来PSMA几乎垄断了前列腺癌靶向治疗领域，而ACP3的出现有望提供新的竞争赛道。对于PSMA低表达或耐药患者而言，ACP3可能成为重要补充选择。 

八、展望未来 

当前全球前列腺癌治疗正从传统激素治疗向精准靶向时代快速迈进。新靶点、新抗体和新递送技术正在不断涌现。H92A5和EKA4的发现证明，通过先进抗体工程和噬菌体展示技术，研究人员能够持续获得性能优异的新型候选分子。 

未来如果能够完成ADC构建、放射偶联优化以及临床前安全性验证，这两种抗体有望进入临床开发阶段。无论作为治疗药物还是诊断探针，它们都展现出良好的应用前景。 

从PSMA到ACP3，从靶向识别到精准递送，这项研究展示了抗体技术推动前列腺癌治疗创新的巨大潜力。随着更多高质量靶点和工程化抗体不断涌现，人们有理由期待更加安全、更加精准、更加有效的前列腺癌治疗新时代正在到来。

参考文献

Claudia Comacchio, Stefanie K. Pfister, Domenico Ravazza, Ettore Gilardoni, Tobias Weiss, Michael Weller, Emanuele Puca, Dario Neri, and Roberto De Luca. "Generation and characterization of novel high-affinity fully human antibodies targeting prostate-specific membrane antigen and prostatic acid phosphatase." Antibody therapeutics 8, no. 4 (2025): 290-300. DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbaf021

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