引言 

多发性硬化症(MS)是一种复杂的中枢神经系统自身免疫疾病，尤其是原发进展型患者长期缺乏有效治疗选择。随着蛋白工程技术的发展，兼具多重作用机制的双功能生物药逐渐成为研发热点。LABL-Fc-MOGR5 是一种针对多发性硬化症自身免疫反应而设计的双功能免疫调节候选分子，有望通过调节异常免疫反应改善疾病进展。这个复杂分子分为三部分：1）MOGR5：来源于/针对 MOG（myelin oligodendrocyte glycoprotein，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白）相关的抗原性肽段设计。MOG 是研究 MS 自身免疫反应的重要髓鞘抗原之一; 2)LABL：承担另一端的免疫调节功能; 3)Fc：把相关功能模块构建为 Fc 融合蛋白形式。复杂的分子结构也带来了聚集、降解和储存稳定性等开发挑战。 

本文介绍的这篇最近发表的研究论文就是聚焦于LABL-Fc-MOGR5这一双功能Fc融合蛋白，这篇论文发表在了华人抗体协会旗下期刊《Antibody Therapeutics》(牛津大学出版社出版，影响因子4.8)，其英文原文标题为“Preventing physical and chemical degradation of the LABL-Fc-MOGR5, a bifunctional peptide inhibitor, with formulation development approaches”，作者均来自美国，共同通讯作者有两位，其中一位是Teruna J. Siahaan教授，是University of Kansas（堪萨斯大学）药学院药物化学系的Aya and Takeru Higuchi Distinguished Professor（Aya and Takeru Higuchi杰出教授）。 

此文的英文全文可点击链接免费下载：  DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbag005 。

创新分子的机遇与挑战 

LABL-Fc-MOGR5融合多个功能模块，理论上能够同时实现免疫调节和靶向干预(参见图1)。但结构复杂性增加了聚集、氧化、脱酰胺、断裂及颗粒形成风险，因此制剂开发成为推动其临床转化的关键环节。

图1 a) Sortase介导MOGR5肽与LABL-Fc-ST连接并形成LABL-Fc-MOGR5蛋白的结构示意图; b) 高通量蛋白质制剂开发流程 (图源：英文原文中的图1)

建立系统化制剂开发策略 

研究团队采用高通量筛选、风险评估与实验设计（DoE）相结合的策略，对缓冲液体系、pH、表面活性剂及稳定剂进行系统研究（参见图1）。与传统经验驱动模式相比，该方法能够更高效地识别关键影响因素。 

高通量筛选的重要价值 

借助高通量平台，研究人员能够快速比较不同辅料组合对聚集、颗粒形成和化学降解的影响，并通过加速稳定性实验筛选最优处方方案。 

寻找最佳稳定化辅料 

研究发现，不同辅料对蛋白稳定性的贡献存在显著差异。其中环糊精类稳定剂表现突出，可有效降低蛋白间相互作用并维持高级结构稳定性，为复杂融合蛋白制剂开发提供了重要思路。 

DoE推动精准优化 

DoE（Design of Experiment）研究不仅考察单一变量，还评估多个因素间的交互作用，通过统计模型预测最佳处方空间，在减少实验次数的同时提升开发质量。 

抑制聚集与颗粒形成 

优化后的处方显著降低了可见和亚可见颗粒生成，并减少高分子量聚集体形成。这些质量改善对于未来临床开发、监管审评及商业化生产均具有重要价值。 

降低化学降解风险 

通过优化pH、离子强度及辅料体系，研究团队有效减缓了脱酰胺、氧化和蛋白断裂等降解途径，为长期储存稳定性提供了保障。 

从实验室到临床转化 

创新药物成功不仅取决于分子设计，更依赖于可制造、可储存和可运输的制剂体系。本研究显著提升了LABL-Fc-MOGR5的开发可行性，为后续工艺放大及临床试验奠定基础。 

体现现代制剂科学力量 

该研究充分展示了现代制剂科学在生物药研发中的核心价值。高通量筛选、DoE优化及机制驱动研究正帮助越来越多复杂生物药跨越从实验室到临床应用的关键门槛。 

结语 

LABL-Fc-MOGR5制剂开发案例表明，稳定性问题并非创新生物药不可逾越的障碍。通过系统、科学的处方开发策略，可以显著提升复杂蛋白药物的质量与可开发性，为多发性硬化症等重大疾病提供新的治疗希望。 

参考文献

Lun Xin, Rucha Mahadik, Monika Prorok, Marcela Solis Rodriguez, Kai Qing Chan, Thomas Tolbert, Yunsong Li, and Teruna J. Siahaan. "Preventing physical and chemical degradation of the LABL-Fc-MOGR5, a bifunctional peptide inhibitor, with formulation development approaches." Antibody Therapeutics 9, no. 3 (2026): 215-229. DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbag005

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