博文

从“精准递送”到“催化降解” : DAC技术加速迈向下一代靶向蛋白降解药物

已有 405 次阅读 2026-11-8 01:52 |个人分类:生物制药|系统分类:海外观察

第九届TPD与诱导邻近峰会四场DAC主题报告综述

2026年10月26日至29日，第九届TPD与诱导邻近峰会（9th TPD & Induced Proximity Summit）在美国马萨诸塞州波士顿海港区Omni Boston Hotel at the Seaport举行。作为靶向蛋白降解（TPD）与诱导邻近领域的重要行业会议，本届峰会汇集了制药公司、生物技术企业和技术服务机构，讨论PROTAC、分子胶、抗体介导降解及相关递送与转化问题。其中，降解剂抗体偶联物（degrader-antibody conjugate，DAC）成为值得关注的前沿方向。辉瑞、阿斯利康、Orum Therapeutics和Ajinomoto Bio-Pharma Services分别从降解载荷设计、靶点验证、抗体与连接子工程以及定点偶联技术等角度分享进展，勾勒出DAC从概念验证走向可开发药物的技术路径。

四场报告概览

机构/讲者	报告主题	核心技术	关键信息
Ajinomoto Bio-Pharma Services Tomohiro Watanabe	AJICAP®定点偶联与连接子技术赋能下一代TPD	位点特异性偶联、连接子设计	提升DAC均一性和可控性，并系统评价PROTAC型DAC的理化与体外性质
辉瑞 Joel Courter	强效BRD4降解连接子-载荷的概念验证	BRD4降解剂、模块化连接子-载荷	证明DAC活性与游离载荷效力、抗原选择和偶联设计密切相关，同时提示毒理风险
阿斯利康 Alyn Davies	AURKB PROTAC作为新型DAC载荷	AURKB PROTAC、药化优化	将高活性PROTAC改造成适于抗体偶联的载荷，探索有效DAC所需理化性质
Orum Therapeutics Maysoun Shomali	下一代降解剂抗体偶联物	组织选择性递送、抗体和连接子工程	以抗体扩大降解剂治疗窗口，推动ADC由细胞毒载荷向催化型降解载荷延伸

一、DAC为何成为TPD与ADC交叉领域的新焦点

传统小分子PROTAC能够同时结合靶蛋白和E3连接酶，诱导靶蛋白泛素化并由蛋白酶体清除。其优势在于“事件驱动”而非持续占位，一个降解剂分子可重复触发多个靶蛋白降解。然而，许多PROTAC分子量大、极性高、细胞通透性和药代性质不理想，且全身暴露可能造成正常组织中的在靶毒性。DAC尝试借鉴ADC的精准递送逻辑：通过抗体识别肿瘤相关表面抗原，将降解剂载荷富集到目标细胞；内吞和溶酶体处理后释放载荷，再由其进入胞质或细胞核，完成靶蛋白降解。由此，DAC既保留抗体的组织选择性，又利用TPD的催化性药理机制，有望处理传统抑制剂难以药物化的靶点，并降低非靶组织暴露。

但这种组合并非将PROTAC简单接到抗体上。DAC需同时满足抗体可开发性、偶联物稳定性、内吞与胞内转运、连接子可控释放、载荷膜通透性、E3连接酶可用性以及靶蛋白降解动力学等要求。峰会四场报告的共同价值，正是把这些相互耦合的问题拆分为可工程化、可测量和可优化的模块。

二、Ajinomoto：以AJICAP®定点偶联提升DAC的“工程确定性”

Ajinomoto Bio-Pharma Services科学家Tomohiro Watanabe介绍了利用AJICAP®位点特异性偶联和连接子技术支持下一代TPD药物开发的思路。对于DAC而言，偶联位点和药物抗体比（DAR）并非单纯的生产参数，而会直接影响疏水性、聚集倾向、血浆稳定性、抗原结合、内吞效率及载荷释放。传统随机赖氨酸或半胱氨酸偶联往往形成位置和DAR分布复杂的混合物，可能掩盖结构与活性之间的真实关系。

AJICAP的意义在于通过更可控的位点选择获得均一偶联物，使研究人员能够比较不同连接子、载荷和偶联位置带来的差异。在PROTAC型DAC中，这一点尤其关键，因为降解载荷通常体积较大、结构复杂、疏水性较高，容易放大偶联物的理化风险。报告同时强调对PROTAC-DAC进行系统的理化与体外评价，包括纯度、聚集、稳定性、抗原结合、内吞、载荷释放及细胞降解活性。换言之，定点偶联不仅服务于CMC一致性，也为建立“结构—性质—降解活性”关系提供了更干净的实验基础。

三、辉瑞：BRD4 DAC验证潜力，也暴露转化中的毒理边界

辉瑞高级首席科学家Joel Courter分享了以强效BRD4降解连接子-载荷构建DAC的概念验证。BRD4是BET家族成员，参与转录调控并在多种肿瘤中具有生物学意义，也是PROTAC研究中常用的验证靶点。辉瑞采用模块化设计，将降解剂、连接子和抗体递送单元进行组合，考察游离载荷活性如何传递为偶联物水平的细胞降解和抗肿瘤效应。

该工作提示，载荷本身足够强效只是起点。DAC必须在目标细胞中经历有效抗原结合、内吞、细胞内处理与载荷释放，释放后的分子还要具备足够的胞质可达性，才能形成目标蛋白—PROTAC—E3连接酶三元复合体。辉瑞还研究了面向多个抗原的DAC，说明同一类降解载荷可通过不同抗体实现细胞选择性配置，为平台化开发提供可能。

更具警示意义的是，报告提到部分高效DAC受到临床前毒理结果限制。这说明抗体靶向并不能自动消除风险。潜在成因可能包括低水平正常组织抗原表达、连接子循环中过早释放、释放载荷的旁观者效应、降解靶点在正常细胞中的基础功能，以及不同物种间抗原和E3生物学差异。对行业而言，这一结果强调应尽早把安全性设计纳入载荷筛选，而不是等到获得强效体外数据后再进行补救。

四、阿斯利康：把AURKB PROTAC改造为适合抗体递送的新型载荷

阿斯利康药物化学副总监Alyn Davies介绍了AURKB PROTAC作为下一代DAC载荷的开发。AURKB（Aurora kinase B）在染色体分离和胞质分裂中发挥关键作用，是具有明确抗肿瘤逻辑的有丝分裂靶点。与直接使用传统微管抑制剂或DNA损伤载荷不同，AURKB降解可通过蛋白消除产生深度和持续的通路扰动，为DAC提供区别于常规ADC的作用机制。

报告的关键并不只是发现高活性AURKB PROTAC，而是如何将其改造为“可偶联载荷”。用于游离小分子给药的PROTAC与用于DAC的载荷在设计目标上并不完全相同。后者要预留稳定、可重现的连接位点，同时兼顾连接子安装后的化学稳定性、疏水性、聚集风险和释放后活性。载荷还需在抗体内吞并被加工后，从溶酶体环境到达胞质中的AURKB，并保持形成有效三元复合体的构象能力。

阿斯利康的工作体现了一种重要趋势：未来的DAC载荷库不能仅从现有PROTAC中直接挑选，而应从项目初期就以“偶联适配性”为目标进行药物化学优化。评价标准也应从单一的降解浓度扩展到降解深度、持续时间、细胞通透性、溶解性、稳定性、可连接性以及与整分子DAC相匹配的综合属性。

五、Orum Therapeutics：以组织选择性放大蛋白降解的治疗窗口

Orum Therapeutics执行董事Maysoun Shomali从下一代DAC平台角度阐述了抗体工程、连接子工程与催化型蛋白降解的结合。其核心逻辑是利用抗体实现组织或肿瘤选择性递送，再由降解载荷在细胞内发挥作用，从而突破传统ADC主要依赖高毒性细胞毒载荷的框架。与化疗型载荷相比，降解载荷可针对特定致病蛋白产生机制更明确的干预，也可能通过催化循环以较低胞内浓度获得持续药效。

要实现这一愿景，抗体不仅需要高亲和力，还要匹配抗原密度、内吞速率、胞内运输路径和肿瘤异质性。连接子则需在血液循环中稳定，在目标细胞内高效释放，并避免生成无法跨越溶酶体膜的残留结构。对于疏水性较强的降解载荷，抗体和连接子工程还承担改善整分子暴露、降低清除和聚集的任务。Orum的报告因此把DAC定义为一个系统工程产品：治疗窗口来自抗原、生物学靶点、E3配体、连接子、释放机制和偶联方式的共同优化，而非某一个模块的单独突破。

六、四场报告共同揭示的开发原则

综合四场报告，可以归纳出DAC开发的五项原则。第一，靶点组合比单一靶点更重要。表面抗原决定“送到哪里”，胞内降解靶点决定“产生何种生物学效应”，二者必须在疾病组织中形成合理的共表达与依赖关系。第二，载荷效力需要与安全窗口同时优化。过强的游离载荷可能在微量脱落或非特异摄取时放大毒性。第三，连接子和释放产物决定真实药效。释放后的PROTAC必须保持完整活性，并能从内吞通路进入正确的亚细胞空间。第四，均一性是建立可解释数据的前提。定点偶联和受控DAR有助于识别药效或毒性的真正来源。第五，应建立分层转化模型，将抗原密度、内吞、降解动力学、人源细胞安全性、PK和组织分布结合，而不能仅依赖单一肿瘤细胞系的DC50或Dmax。

七、展望：DAC正从“概念新颖”转向“可开发性竞争”

本届峰会释放出的信号十分清晰：DAC的竞争焦点正在从证明“抗体能够递送降解剂”，转向证明“该分子具备可重复制造、可预测暴露和可接受安全窗”。辉瑞的BRD4项目提供了药效与毒理并存的现实经验；阿斯利康展示了面向偶联场景重新设计PROTAC载荷的必要性；Orum强调组织选择性与系统工程；Ajinomoto则提供了提升偶联均一性和开发确定性的技术工具。

未来，真正具备竞争力的DAC平台需要形成三个闭环：一是从抗原与胞内靶点共生物学出发的靶点闭环；二是从载荷、连接子、偶联位点到整分子性质的工程闭环；三是从体外降解、体内分布到毒理预测的转化闭环。随着高质量抗体、定点偶联、可释放连接子和新型E3配体不断成熟，尽管DAC的临床开发最近一两年接二连三的遭遇了挫折（4个进入临床的DAC项目已经有3个被终止了），DAC仍然有机会成为ADC之后又一类重要的抗体偶联药物。但其成功标准不会只是“更强降解”，而是以足够选择性把降解作用带到正确细胞，并在临床可接受的暴露范围内转化为持续、可控的治疗获益。

资料说明

本文依据第九届TPD与诱导邻近峰会公开议程中四场DAC相关报告的题目、讲者信息与公开摘要撰写。对于未公开的实验数据、具体分子结构和定量结果，文中未作推断。

推荐阅读笔者的其它ADC/XDC相关博文

1. 毛遂自荐一篇最新关于皮下注射抗体偶联药物（ADC）的综述论文

2. 双抗ADC(抗体偶联药物）一定比单抗ADC好吗？——理性看待下一代ADC技术路径