人们一直设法用药物消除细菌来治疗疾病，现在越来越多的研究发现，细菌并不是只会导致疾病，也是身体健康的重要因素，这方面研究比较热闹的就是肠道菌群。在对细菌的研究中，还有一个重要方向比较违反直觉，就是对细菌进行基因修改，让细菌变成可以治疗疾病的工具。已经有几家公司开展了这方面的临床研究，测试这种基因工程改造细菌是否能治疗大脑、肝脏和其他器官的疾病。也有研究用细菌作为斗士来攻击致病菌实现治疗疾病的目的。美国监管机构批准了几种基因工程细菌治疗，但是对这种技术仍然存在安全方面的担忧，因为无法完全排除这种经过基因改造的细菌是否会把基因转移给环境微生物，导致基因扩散和失控或超级细菌。

用细菌作为基因载体治疗疾病的概念在1990年代被提出，但是早期临床试验的结果好坏参半。近年来越来越多的证据表明，人体内细菌是影响人体健康的重要因素，这说明细菌完全是可以影响机体健康的重要因素，这让人们再次考虑使用这种方法。研究人员正在寻找修改人体或食物中的常见微生物作为治疗疾病的细菌载体。

新加坡国立大学合成生物学家常马修说，转基因细菌有可能治疗多种疾病，并认为这是一个快速增长的领域。他的团队使用转基因大肠杆菌和乳酸菌来攻击有害的致病菌。目前正在向新加坡监管机构申请开展临床试验。

苯丙酮尿是一种常见的氨基酸代谢病，是由于苯丙氨酸代谢途径中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积，并从尿中大量排出。本病在遗传性氨基酸代谢缺陷疾病中比较常见，其遗传方式为常染色体隐性遗传。本月在亚特兰大美国微生物学会的年度会议上，马萨诸塞州Synlogic生物技术公司研究人员报道说，给大肠杆菌转入能合成这种酶的基因，这种蛋白可以进入动物细胞内产生效应，动物实验结果表明可以产生一定效果。该公司首席执行官奥菲布伦南说，4月份开始在健康志愿者进行临床试验，如果试验结果表明这种细菌是安全的，将计划对苯丙酮酸尿患者进行试验。

Synlogic另外一项研究是利用转基因大肠杆菌对血液中有毒的氨进行消除，氨水平增加是肝性脑病的重要病理基础。马里兰Intrexon公司用生产奶酪的乳酸菌进行转基因修饰，使细菌能产生一种保护外层皮肤的蛋白质，现在正在进行临床试验登记，计划对200名癌症患者测试含有这些细菌的漱口水是否能防治化疗引起的口腔溃疡。Intrexon公司还有转入两种基因的乳酸菌，一是人类胰岛素前体，另一个提高胰岛素受体敏感性的免疫蛋白基因。2018年7月，公司计划对糖尿病患者进行临床试验。

上述两家公司的工程细菌不太可能在体内长期定居，这需要患者不断通过口服等途径补充足够数量的细菌，确保产生足够数量的治疗分子。也有公司正在追求利用体内的正常菌群进行改造，这样可以实现一次接种长期有效的目标。加州Osel公司计划今年晚些时候申请用转基因乳酸菌防止艾滋病的传播，研究表明阴道内高水平的乳酸菌可以帮助保护女性免受HIV感染，Osel正试图通过修改细菌基因，使携带人类蛋白质提高其保护效果，防止艾滋病毒感染。

转基因细菌治疗疾病的方法真正使用仍然存在一些挑战，科学家需要更清楚的了解细菌与人体相互作用。布伦南说，药物是直接作用，细菌不是直接作用，这增加了许多未知后果。几家公司都试图采用对细菌染色体进行基因改造，而不是对质粒进行改造，质粒是小的DNA片段，非常容易在不同细菌之间进行交换。另外在细菌基因中设计自杀开关，以避免这些细菌在环境中的自我繁殖。但是这些安全措施都有可能会失效。东安格利亚大学免疫学家西蒙卡丁用基因改造的卵形拟杆菌调节免疫系统治疗结肠炎。为了避免这些细菌在体外生长，通过基因改造让这些细菌依赖胸苷，天然肠道细菌产生胸苷，另外是这种基因改造是在染色体上。但只有72小时后，他们发现这些存在缺陷的转基因细胞，竟然能从肠道内其他细菌获得新基因，让自己获得不依赖胸苷的生存能力。这一发现让课题组最终放弃了这一策略。

Synlogic Osel和其它公司表示，它们从来没有观察到这种类型的基因转移，但是认为这是有可能的。微生物非常聪明，知道生存的法则。

https://www.nature.com/articles/d41586-018-05476-4