破解细胞衰老状态与肝癌的悖论

细胞衰老具有抑制癌变的作用，但是脂肪肝细胞不仅衰老而且容易癌变，这是脂肪肝细胞的一个悖论。这一矛盾现象背后的原因是最近这一《自然》论文刻意希望回答的。

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的特征是脂质堆积和炎症，它会使肝细胞进入一种名为衰老的肿瘤抑制状态，同时却又增加了患癌风险。对这一矛盾现象的研究表明，诱导MASH的饮食会通过造成DNA损伤来触发细胞衰老。然而，长期的代谢应激会使曾进入衰老状态的肝细胞重新开始分裂，并发展成癌症。

https://doi.org/10.1038/s41586-2024-08317-9（2025年）。

问题所在

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是脂肪性肝病常见的炎症性并发症。它会增加肝细胞癌（HCC，最常见的肝癌类型）的发病风险。在过去十年中，人们还发现MASH会引发一种名为衰老的非分裂性肿瘤抑制细胞状态。这些发现引出了一个重大难题：MASH如何能在增加癌症风险的同时又抑制肝细胞癌的发生呢？

研究发现

已有研究表明，肝细胞癌（HCC）会受到FBP1酶的抑制。在我们的研究中，我们发现人类肝细胞癌样本中FBP1的水平低于正常水平，这与肿瘤抑制蛋白TP53的减少情况相符。我们还观察到促癌酶AKT被激活，而FBP1会促进AKT失活。众所周知，AKT会加速TP53的降解，并稳定促癌转录激活蛋白NRF2。此外，我们观察到在肝细胞癌中，FBP1基因发生了一种修饰，这种修饰会阻止转录激活因子（如TP53）促进其表达（图1a）。出乎意料的是，在人类MASH样本以及包括MUP-uPA小鼠模型在内的小鼠模型中，FBP1和TP53的水平较高，而AKT和NRF2的水平则低于对照组。

图1 | 肝细胞衰老与肝癌形成之间的复杂关系。a，9号染色体上的一段DNA序列编码具有肿瘤抑制作用的FBP1酶。在肝癌中，该序列中的位点会发生甲基化，这种化学修饰会阻止FBP1的转录。蓝色圆点和线条表示非肿瘤肝细胞中的FBP1甲基化情况；红色、橙色和灰色圆点及线条表示肝癌细胞中的FBP1甲基化情况。b，通过基因工程改造的mT/mG小鼠被用来表达一种名为NRAS(G12V)的致癌蛋白以及一种酶（Cre重组酶），在一种情况（TBG-Cre）下，该酶能使所有肝细胞在红色背景下呈现绿色。另一种情况（p21-Cre）下，只有曾经处于衰老状态的细胞才会呈现绿色。一些小鼠接受了一种名为BpV(HOpic)的药物治疗，该药物作用于PTEN蛋白，抑制PTEN蛋白会激活AKT，使细胞摆脱衰老状态并刺激其分裂能力（最下面一行）。许多肿瘤细胞呈绿色，因此是源自曾经处于衰老状态的细胞。T，肿瘤区域。比例尺为20微米。

诱导MASH的饮食会对MUP-uPA小鼠的肝细胞造成DNA损伤。这会触发DNA损伤应答（DDR，一种修复DNA损伤并限制携带有害突变细胞分裂的信号通路），随后激活TP53，并使FBP1以及衰老分子标志物的表达升高。我们探究了存在DNA损伤的肝细胞是如何摆脱衰老状态进而发展成肝细胞癌的。一组此类细胞，即疾病相关肝细胞（daHeps），呈现出NRF2和AKT激活以及TP53和FBP1水平相对较低的情况。这些疾病相关肝细胞（之前在纤维化肝病中有过描述）与肝细胞癌祖细胞类似，它们会在癌前肝脏中形成紧密聚集的细胞簇。疾病相关肝细胞中激活的NRF2会促进FBP1和TP53的降解，并使细胞摆脱衰老状态。在经过基因工程改造使其缺失FBP1的患有MASH的小鼠，或者肝细胞表达一种名为NRAS(G12V)（该蛋白也会造成DNA损伤并诱导细胞衰老）的致癌突变蛋白的小鼠中，肝细胞癌的发展会加快。值得注意的是，虽然MASH诱导的衰老依赖于一种能感知单链DNA损伤的酶，但NRAS(G12V)还会激活另一种能感知双链DNA损伤的酶。有趣的是，在MASH诱导的肝细胞癌中观察到的突变表明存在单链DNA损伤，而在NRAS(G12V)引发的肿瘤中出现的突变则反映了单链和双链DNA断裂情况。细胞谱系追踪显示，大多数肝细胞癌源自衰老的肝细胞。

研究意义

我们得出结论，尽管MASH诱导的细胞衰老会减少肝细胞的DNA损伤，但它在抑制肿瘤形成方面效果不佳。事实上，通过阻止存在DNA损伤的肝细胞分裂，衰老状态会通过促进发生突变的肝细胞癌祖细胞存活而增加癌症风险。衰老状态并不稳定，经过长期的代谢应激后，疾病相关肝细胞会重新进入细胞周期并发展成肝细胞癌。我们推测，由存在DNA损伤的祖细胞引发的其他癌症也遵循相同的发展路径，与FBP1无关（FBP1仅存在于肝脏和肾脏中）。实际上，许多癌症源于含有DNA损伤细胞的衰老癌前病变（比如皮肤上的痣），这些细胞在摆脱衰老状态后会迅速分裂。如果癌细胞表达野生型TP53并具备功能性的DNA损伤应答机制，那么在接受DNA损伤性疗法时，它们甚至也会进入衰老状态。一旦停止治疗，这类细胞可能会产生具有大量突变、极具侵袭性且难以根除的后代（图1b）。

本研究的一个不足之处在于它依赖于保存的人体组织。若能更容易获取新鲜的MASH和肝细胞癌活检样本，将有助于分离出有活性的衰老肝细胞，并能更深入地分析DNA损伤、促癌突变以及这些细胞形成肿瘤的潜能。

下一步就是利用我们的研究成果来改进癌症预防和治疗方法。除了鼓励人们保持健康饮食以尽量减少肝细胞的DNA损伤外，未来还应致力于研发“衰老细胞清除剂”—— 一种能清除衰老癌症祖细胞的药物。——迈克尔·卡林（Michael Karin）就职于美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校，位于美国加利福尼亚州圣地亚哥市。

专家观点

尽管越来越多的证据表明细胞衰老可能会促进肿瘤形成，但细胞衰老公认具有抗肿瘤特性。顾莉等人研究了在MASH中导致肝细胞衰老的机制，以及这种衰老机制是如何被绕过从而使MASH发展成肝癌的。我认为这些研究结果能够吸引众多对解决细胞衰老在癌症中矛盾作用感兴趣的科学家的关注。——一位审稿人

论文背后的故事

2019年末，我听闻M. 塞莱斯特·西蒙（M. Celeste Simon）将FBP1描述为一种肝细胞癌抑制因子以及去除它所产生的代谢后果。西蒙慷慨地同意提供转基因小鼠（其体内的Fbp1基因可被敲除），以便与我们的MUP-uPA品系小鼠进行杂交，这样我们就能对比FBP1缺失所产生的影响与我们所观察到的NRF2激活所产生的影响。这个项目交给了顾莉，她于2020年1月从中国武汉加入我的实验室，就在全面实施新冠疫情封锁前不久。在等待小鼠的过程中，顾莉研究了NRF2是如何加速MASH向肝细胞癌进展的。小鼠一到，顾莉就熟悉了MUP-uPA模型，并迅速对FBP1 - NRF2 - TP53之间的相互作用进行了分析。顾莉还发现FBP1有助于AKT失活。这一发现推动了这项研究，罗德里戈·卡莱西（Rodrigo Carlessi）和尼娜·蒂尔尼茨 - 帕克（Nina Tirnitz-Parker）进一步推动了该研究，他们鉴别出了疾病相关肝细胞，并研究了它们与肝细胞癌祖细胞之间的关系。——迈克尔·卡林（M.K.）

来自编辑的话

MASH是全球范围内与肥胖相关且发病率增长最快的病症之一，它可能会发展成肝癌。即便过去十年该领域的研究进展迅速，但事实证明它仍是一种难以治疗的病症。这项研究揭示了肝脏代谢、炎症、衰老与癌症之间的相互作用，加深了我们对MASH发展成肝癌过程的理解。——乔治·卡普塔（George Caputa），《自然》杂志资深编辑