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破解EGFR耐药困局：全球首创HER3×c-Met双抗ADC SDP0505开启精准治疗新篇章

已有 426 次阅读 2026-10-21 04:58 |个人分类:论文交流|系统分类:论文交流

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症死亡的主要原因之一。随着第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥希替尼等药物广泛应用，EGFR突变肺癌患者的生存期显著延长。然而，几乎所有患者最终都会出现获得性耐药。如何突破EGFR TKI耐药，已经成为全球肺癌治疗领域最重要的挑战之一。

近期一篇研究论文报道了一款全球首创HER3×c-Met双特异性抗体偶联药物（BsADC）SDP0505。研究数据显示，该药物在多种肿瘤模型中展现出优异抗肿瘤活性，尤其是在EGFR TKI耐药肺癌患者来源模型中表现突出，为克服耐药提供了全新解决方案。这篇研究论文的英文原文标题为“Development of SDP0505: a first-in-class HER3 × c-Met bispecific ADC, demonstrates potent antitumor activity in EGFR TKI-resistant NSCLC, CRC, and beyond”。这篇论文2026年4月上线发表在了华人抗体协会旗下期刊《Antibody Therapeutics》(牛津大学出版社出版，影响因子4.8)，此文发表半年来下载/阅读量已经超过了2000次。本文的10余位作者基本都来自恒瑞，通讯作者为恒瑞医药副总经理、瑞宏迪董事长廖成博士。

此文的英文全文可点击链接免费下载：https://doi.org/10.1093/abt/tbag015 。

长期以来，HER3被认为是EGFR耐药的重要补偿通路之一。当EGFR受到抑制后，肿瘤细胞会通过上调HER3激活PI3K/AKT等下游信号，实现持续生长。同时，c-Met扩增也是最常见的EGFR非依赖性耐药机制之一。既往研究证明，约15%至19%的奥希替尼耐药患者存在MET异常激活。HER3和c-Met共同参与耐药形成，却很少有药物能够同时针对两条关键通路进行打击。

研究团队首先对270例肿瘤样本进行了系统分析。结果发现HER3与c-Met在不同实体瘤中存在广泛共表达现象。其中EGFR突变肺腺癌中有58%的患者表现出HER3和c-Met高共表达，而结直肠癌中这一比例更高达95%。更重要的是，在EGFR TKI耐药患者样本中，两种蛋白不仅同时存在，而且能够在同一肿瘤细胞内共定位。这一发现为双靶点ADC的开发提供了坚实的生物学基础。

基于这一重要发现，研究团队设计开发了SDP0505。与传统单靶点ADC不同，SDP0505采用创新的1+1双抗结构，一端识别HER3，另一端识别c-Met。通过优化抗体构型，研究人员成功实现两个靶点的平衡结合。同时，药物搭载自主研发的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SHR9265（DXh），并采用可裂解GGFG连接子进行偶联。

这一设计的核心优势在于提升肿瘤细胞对ADC的摄取能力。HER3在许多肿瘤中的表达水平相对有限，而c-Met表达量通常高出约10倍。通过同时结合两个靶点，SDP0505显著提高了细胞表面抗原密度，从而增强药物结合和内吞效率。

研究团队通过大量筛选发现，双抗结构能够带来明显优势。在HER3和c-Met双阳性的细胞模型中，SDP0505的结合能力和内吞能力均显著优于HER3单靶点ADC对照药物U3-1402类似物。即使在HER3表达较低的模型中，由于c-Met的参与，药物仍然能够保持高效进入细胞(参见图1)。

图1 SDP0505药物的筛选和开发（图片来源：英文原文的图2）

ADC药物的疗效很大程度取决于内吞效率。研究结果显示，SDP0505在多种肿瘤细胞中的内化速度明显快于对照药物。进入细胞后，连接子在溶酶体中被切割，释放高活性的DXh载荷，最终诱导DNA损伤与细胞死亡（参见图1b）。

在体外实验中，SDP0505对多种肺癌、胃癌和结直肠癌细胞展现出强大的增殖抑制作用。随着HER3或c-Met表达水平升高，药物杀伤能力进一步增强。这说明双靶点设计不仅提高了药物进入细胞的效率，也增强了对目标肿瘤的选择性。

值得关注的是，SDP0505还表现出明显的旁观者效应。当HER3/c-Met高表达细胞与双阴性细胞共同培养时，药物不仅能够杀伤靶细胞，还能对周围不表达靶点的细胞产生抑制作用。这对于应对实体瘤内部复杂异质性具有重要意义。

动物实验结果进一步证明了SDP0505的巨大潜力。在NCI-H441肺癌移植瘤模型中，仅两次给药即可实现超过90%的肿瘤抑制率。在相同剂量条件下，其抗肿瘤效果显著优于HER3单靶点ADC。

更令人振奋的是，在两种奥希替尼耐药患者来源肺癌PDX模型中，SDP0505均显示出压倒性的疗效优势。在LUAD-OR1模型中，10 mg/kg剂量几乎实现全部动物肿瘤完全缓解；在另一个对HER3 ADC已出现敏感性下降的耐药模型中，SDP0505依然取得显著抑瘤效果，而对照药物效果有限。这表明同时打击HER3和c-Met可能成为克服现有HER3 ADC耐药的重要策略。

除了肺癌，研究团队还进一步探索了其在结直肠癌中的应用前景。由于绝大多数CRC患者同时表达HER3和c-Met，SDP0505在CRC PDX模型中同样展现出优异疗效。高剂量组肿瘤抑制率超过90%，显示其有望成为跨瘤种应用的新型ADC。

在药物工程方面，SDP0505还解决了双抗ADC开发中的多个技术难题。研究人员采用特殊的Titin-Obscurin配对技术，避免轻链错配问题，同时将DAR稳定控制在6，实现超过95%的均一化分布（参见图1e）。这种高度均一的DAR不仅有利于工艺放大，也有助于提高药物质量一致性。

稳定性研究显示，SDP0505在不同物种血浆中均保持极高稳定性。37摄氏度条件下放置21天，载荷释放不足2%。这一结果说明连接子设计合理，可有效减少循环过程中的毒素脱落，从而降低系统性毒性风险。

安全性评价同样令人鼓舞。在食蟹猴药代及重复给药毒理研究中，SDP0505展现出良好耐受性。药物暴露呈剂量依赖性增长，自由载荷水平极低。即使在40 mg/kg高剂量反复给药条件下，也未观察到严重器官毒性或死亡事件。主要不良反应以轻度可逆性胸腺淋巴细胞减少和血液学变化为主，恢复期后均可逆转。

这一安全性结果尤其重要。由于c-Met在正常组织中亦有表达，业界一直担心c-Met ADC可能带来脱靶毒性。SDP0505通过优化双抗结构、控制DAR和提高偶联均一性，在维持强大疗效的同时保持了较好的治疗窗口。

从行业发展角度来看，双抗ADC正成为下一代ADC技术的重要方向。目前已有EGFR×HER3、EGFR×c-Met等多个项目进入临床，但HER3×c-Met双抗ADC此前尚无公开报道。SDP0505因此具备真正的First-in-Class属性。

其价值不仅体现在单个产品层面，更代表了一种新的研发思路。通过同时靶向两个协同驱动耐药的关键分子，并利用更高抗原密度提高药物递送效率，双抗ADC有望突破传统ADC受限于单一靶点表达的瓶颈。

随着全球ADC竞争进入深水区，肿瘤治疗的焦点正从“找到一个靶点”转向“找到最佳靶点组合”。SDP0505正是这一趋势的典型代表。它兼顾精准识别、增强内吞、强效杀伤与良好安全性，展现出新一代双抗ADC的巨大潜力。

目前，SDP0505已在中国启动I期临床研究，重点评估其在晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、药代动力学及初步疗效。基于临床前数据，其有望为EGFR TKI耐药非小细胞肺癌、结直肠癌及更多HER3/c-Met双阳性实体瘤患者提供新的治疗选择。

从发现HER3与c-Met共定位，到构建全球首创双抗ADC，再到在耐药模型中取得突破性疗效，SDP0505展示了中国创新药研发在ADC领域的持续创新能力。未来随着临床数据不断积累，这款产品有望成为全球EGFR耐药治疗领域的重要新力量，并为双抗ADC的发展树立新的标杆。

参考文献

Li-Min Wang, Changyong Yang, Simeng Chen, Xing Sun, Yunan Tian, Jieqiong Zhang, Xiaomeng Gao et al. "Development of SDP0505: a first-in-class HER3× c-Met bispecific ADC, demonstrates potent antitumor activity in EGFR TKI-resistant NSCLC, CRC, and beyond." Antibody Therapeutics 9, no. 2 (2026): 201-213. DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbag015

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