The metabolite α-ketoglutarate extends lifespan by inhibiting ATP synthase and TOR..pdf

加氧酶催化分子氧直接氧化许多化合物产生重要产物，许多加氧酶需要α-酮戊二酸参与。如脯氨酸羟化酶就是α-酮戊二酸依赖型加氧酶，专门负责羟基化低氧诱导因子脯氨酸羟化，是氧气的细胞感受器。氧气浓度不足时，这种脯氨酸羟化酶活性降低，低氧诱导因子脯氨酸羟化被中断，使该蛋白分子无法被降解，水平增加。

显然这是一种非常重要的细胞代谢物质，最近发现这种代谢物可能是热量限制引起长寿的内源性效应分子，给线虫喂食这种物质不仅能显著延长寿命，而且能延缓各种衰老相关表现的发生。也就是说，沿着这个思路，或者能找到一种更加安全理想的长寿物质。热量限制是目前唯一被明确能延长各种动物，包括猴的寿命的有效措施，研究证明这种长寿效应和NAD（另一种能量代谢关键物质）是启动这种效应的关键，而其下游分子是 Sirt1(组蛋白脱乙酰化酶)，比较有意思的是，一种来自葡萄中的白黎芦醇是这种物质的天然激活物，受到国际上的强烈关注。不过关于白黎芦醇对健康的作用方面曾发生一件让人难堪的学术不端事件。2012年，康涅狄格大学开除了毕业于印度Calcutta 大学的Dipak K. Das教授，因他在白藜芦醇的大量研究中造假。关于红酒中的白藜芦醇对健康的效应，Dipak K. Das共发表150篇文章；但康涅狄格大学调查发现，这150篇几乎全部都存在伪造数据等各种问题。这一事件给白藜芦醇的研究带来非常恶劣的影响。

这一最新研究发现，只要给线虫喂养α-酮戊二酸，则不需要限制饮食仍可达到同样的效果，通过基因干扰方法提高细胞内α-酮戊二酸水平同样可获得类似效果。

研究通过DARTS技术结合质谱分析发现，经过α-酮戊二酸处理后，细胞内一种蛋白ATP5b水平显著增加，这是一种ATP合成酶催化亚单位。通过细胞学研究进一步确定α-酮戊二酸和ATP5b能相互作用。线虫细胞ATP5b的同源分子为ATP-2。用牛心脏线粒体为工具，证明α-酮戊二酸能显著抑制线粒体复合物V（ATP合酶）活性，但不影响复合物IV（电子传递，不具有ATP合酶活性）活性。

这一研究证明α-酮戊二酸喂养能延长成年线虫寿命，这种效应可能是通过抑制ATP合成发挥。研究还确定了α-酮戊二酸的间接(通过ATP减少)效应分子是TOR，这也是热量限制延长寿命的另一重要效应分子，这一研究显示，细胞内代谢分子的作用远远不是简单代谢底物那么简单，存在非常复杂的相互调节关系，这显然也是细胞维持正常功能所必须，也是细胞生物学研究的重要领域和方向。这一研究提示，通过影响细胞内某一特定代谢产物水平，完全可能模仿热量限制这种有利健康的方法，热量限制虽然有效，但控制饮食本身给个体带来很大挑战，并不容易广泛推广实施，如果能食用一些更安全的代谢物能达到同样的效果，确实值得期待。

另外TOR通路也是恶性肿瘤发生的关键系统，抑制TOR的效应意味着α-酮戊二酸是一种细胞内抑癌物质，那么这一发现在抗肿瘤方面也值得联想。体育锻炼是一种有效提高健康的方法，研究证明人类和某些动物运动后肝脏内α-酮戊二酸明显增加，而营养补充剂过去将α-酮戊二酸作为肌肉增长刺激物在市场销售，不过这方面的证据并不充足，现在的研究或许可作为将α-酮戊二酸开发成运动替代分子的可能。