自身免疫性疾病有许多类型，也是研究进展最迅速的领域，虽然都是自身免疫疾病，但不同疾病存在独特的病理过程，并不能简单使用免疫抑制进行治疗。目前呈现出个个击破的趋势。这里介绍科学转化医学的一项研究，这一研究的亮点是证明这种疾病的发生不仅是产生抗体的系统B细胞，目标组织也存在重要的内应细胞和内应病理过程，目前可以从干扰素角度采取治疗，将来对这种现象的细胞和分子过程的研究，有望导致更精准的治疗手段的发现。

Keratinocytes: From passive targets to active mediators of systemic autoimmunity (science.org)

自身免疫性疾病系统性红斑狼疮在症状和表现方面是高度异质性的。皮肤是最常见的受累器官，但患者也可能在其他多个器官表现出炎症，包括滑膜、肾脏、大脑、胸膜和心包。这种系统性的表现与浆细胞数量的增加、形成免疫复合物的抗核抗体(ANAs)的产生以及补体级联反应的激活有关。因此，历史上大多数治疗都是针对B细胞设计的。系统性红斑狼疮中B细胞靶向的自身核抗原增加，部分原因可能是遗传易感性导致细胞凋亡增加，继发性坏死，核抗原清除缺陷，以及在环境如紫外线触发下I型干扰素(IFN-I)产生增加。

尽管免疫抑制疗法经过几十年的研究和许可，一些基本的临床问题仍然没有得到解答。虽然每个患者可能表现出受影响器官和症状严重程度的独特指纹，但循环免疫表型并不能很好地解释这些临床差异。尽管有效抑制适应性免疫系统的疗法已经被证明是有效的，但最终的临床应答率相对较低，即使完全缓解——例如，在耗尽B细胞治疗后——B细胞再生后的复发几乎总是发生，这一点尚未得到充分解释。在皮肤中，在循环B细胞完全耗尽的治疗过程中，可能会发生新的损伤，提示其他途径使这种炎症持续存在。

最近的一些研究已经形成了一种叙述，其重点是“目标”器官的基质和实质细胞在炎症启动中的主要作用，而不是循环或渗透造血免疫细胞。在《科学-转化医学》杂志上，Billi等人报道，皮肤红斑狼疮(系统性红斑狼疮)患者的非损伤性皮肤活检中的角质形成细胞产生了一个富含IFN-I的环境，似乎诱导了CD16+树突状细胞(dc)的促炎表型。这项研究标志着将靶器官细胞免疫功能与系统性自身免疫联系起来迈出了下一步，并进一步暗示IFN-I与系统性红斑狼疮和系统性红斑狼疮的启动有关。

IFN-I是包括IFN-α、IFN-β、IFN-ω、IFN-ε和IFN-κ在内的细胞因子家族，是先天免疫和适应性免疫之间的关键环节。IFN-I的产生是通过胞质和非胞质核酸受体诱导的，包括toll样受体7 (TLR7)、TLR9、维黄酸诱导基因I和干扰素基因刺激因子(STING)。IFN-I细胞因子在特异性免疫细胞和其他组织中具有广泛的免疫刺激作用。IFN-I在系统性红斑狼疮发病机制中的关键作用已被证明如下:(i)的遗传易感性位点识别IFN-I通路,(ii) 系统性红斑狼疮IFN-I生产过剩的特性单基因疾病患者,(iii)干扰素刺激基因表达的上调表达在大多数系统性红斑狼疮患者,及(iv)最近的许可IFN-I-blocking疗法,目前尚不清楚的是IFN-I在哪里以及为什么会过度产生。

直到最近，公认的理论认为，浆细胞样DCs (pDCs)在系统性红斑狼疮中的核心作用是基于其在病毒感染中安装TLR9-和tlr7介导的免疫反应的作用，以及观察到含ana的免疫复合物可以诱导健康pDCs产生IFN-I。这一教条已经被推翻，尤其是在观察到pDCs在系统性红斑狼疮临床前阶段的对比性功能后。系统性红斑狼疮的诊断早于ANAs可检测到的许多年。在一些病例中，这种疾病发展为临床自身免疫性疾病。在大多数情况下，它是无症状的，从来没有进展。因此，这个阶段被描述为处于危险之中。在高危人群中，血液中ISG的表达是系统性红斑狼疮进展的一个关键预测因素。然而，高危人群的pDCs在受到刺激后失去了产生IFN-I的能力;它们的其他免疫原功能也被证明受损，在某些个体中，它们在器官炎症或治疗开始前保持免疫衰老表型。这种缺陷表型在已确诊的系统性红斑狼疮中持续存在。尽管在无症状的高危个体中IFN-I循环源存在缺陷，但ISG在组织学正常的皮肤中表达丰富。这不是由于渗透到免疫细胞，而是由于在紫外线和核酸刺激下产生IFN-I的角质形成细胞持续过度活跃。因此，在风险期，IFN-I的主要来源是皮肤基质细胞，而不是循环或浸润造血免疫细胞，从而逆转了此前人们所接受的造血免疫系统与靶器官之间的致病关系。目前还不清楚的是，为什么尽管存在自身抗体和持续的皮肤IFN-I产生，大多数高危个体从未发展出临床自身免疫。

Billi等研究了系统性红斑狼疮患者健康皮肤、非损伤性和损伤性皮肤的单细胞RNA测序(scRNA-seq)。他们的关键发现是，非损伤性皮肤中产生ifn的角质形成细胞和ifn应答的成纤维细胞表现出显著的细胞间相互作用，这是配体受体分析和空间测序所表明的，并且在皮表皮连接处接近CD16+ DCs。这些CD16+ dc可产生炎性细胞因子，刺激T细胞。配对血液和皮肤样本的假时间分析表明，这些细胞来自于浸润的非经典单核细胞。这些数据提示，角质形成细胞可能通过IFN-I将非经典单核细胞分化为CD16+ DCs而诱发自身免疫性疾病。与以前的免疫组化组织研究相反，通过scRNA-seq分析，只在单个患者的一次非病变活检中发现了pDCs，表现出惰性表型，并且在任何病变活检分析中都没有观察到pDCs。这与先前关于危险个体pDCs的研究一致。

临床前和实验数据也支持ifn - i介导的自身免疫的非造血来源。trex1缺陷的小鼠不能调节sting介导的抗病毒反应，在非造血细胞中表现出异常的IFN-I产生。在其他受系统性红斑狼疮影响的组织中，有证据表明基质细胞能够局部产生IFN-I。例如肾脏的小管上皮细胞、中枢神经系统的胶质细胞、关节的滑膜细胞和成纤维细胞。

虽然Billi等人的发现促进了我们对系统性红斑狼疮的理解，但仍有一些问题未得到解答。我们仍然没有功能数据和实验数据来支持由这些scRNA-seq数据提出的模型。此外，前瞻性研究尚未显示皮肤中的这些细胞相互作用与高危或已确诊疾病的新临床表现的发展之间的关系。然而，这些系统性红斑狼疮发病机制理解的新方向可能会改变我们对患者的分割、分层和治疗靶向的方法。例如，可能存在传统免疫系统之外尚未被考虑的目标。造血细胞来源的反应和靶器官反应的相对贡献可能因遗传背景、环境触发器、疾病阶段和治疗干预而不同。因此，选择合适的治疗可能取决于我们在临床中以个性化的方式描述这种平衡的能力。最后，了解在危险阶段(系统性红斑狼疮可能并非不可避免)促进或阻止自身免疫的免疫介质，可能最终使我们实现预防自身免疫的长期目标。