具有关节炎微环境调控潜力的智能产氢纳米颗粒

发表时间：2024年12月23日

Smart Hydrogen‐Producing Nanoparticles with the Potential for Arthritic Microenvironment Regulation

摘要：关节微环境通过影响滑膜鞘并诱导软骨损伤，对关节炎的产生起着重要作用。氢气具有抗氧化和抗炎潜力，在关节炎治疗方面展现出良好前景，尤其在选择性降低自由基水平的同时能保留正常细胞的氧化还原反应。然而，氢气在体内留存时间短且在体液中的溶解度低，这对实现其最佳治疗效果带来了挑战。智能生物材料能对生理参数变化及外部刺激做出响应，可实现精准靶向及持续性局部治疗，从而维持治疗部位的局部氢气浓度。在本综述中，介绍了用于治疗关节炎的产氢纳米材料的最新进展，并对其临床应用面临的挑战和前景进行了评估。

作者来自上海健康医学院和上海交通大学附属新华医院等研究机构。

1. 引言

在肌肉骨骼健康领域，关节炎是一种以关节退变为主的突出慢性疾病。鉴于全球人口老龄化，因外伤、感染、恶性肿瘤以及骨质疏松性骨折导致的骨缺损等情况日益常见，使得关节炎的发病率不断上升。约有2.5亿人受关节炎影响。关节炎给社会和患者个人带来的经济负担相当沉重，每年的医疗费用在700美元至15600美元之间。炎症在关节炎的发生和发展过程中起着关键作用，影响着整个关节的病理变化。关节炎的发展过程可分为不同阶段。首先，关节软骨变软并失去弹性，逐渐使软骨下骨板暴露出来。其次，关节边缘软骨异常骨化形成类骨质，同时韧带退变导致关节疼痛、僵硬和畸形。最终，滑膜的附带炎症以及软骨下骨赘的存在使得巨噬细胞和神经血管成分的浸润增加，进而加剧了关节炎的进展。

目前关节炎的治疗方案局限于单纯的药物治疗或局部注射。非药物治疗措施包括体育锻炼、减肥、关节冲洗以及关节置换。关节炎患者的首选治疗方法是药物治疗，可能涉及口服镇痛药、非甾体抗炎药（NSAIDs）、特异性环氧化酶（COX）-2抑制剂以及阿片类药物。然而，这种治疗方法主要是缓解疼痛症状，对局部炎症的疗效往往有限。药物治疗无法改变关节的潜在病理变化，而且长期用药常导致各种副作用。例如，非甾体抗炎药、阿片类药物以及环氧化酶-2抑制剂通常会影响胃肠道系统、心脏和大脑。关节内注射皮质类固醇，如甲氨蝶呤、双氯芬酸和曲安奈德（TCA），是另一种临床选择。然而，据报道这些药物的消除速度较快。甲氨蝶呤、双氯芬酸和曲安奈德的半衰期分别为0.56 - 2.9小时、5.2小时和1.47小时。这种药物有效作用时间短的情况给控制持续性炎症反应带来了挑战。因此，迫切需要开发新的有效策略来治疗关节炎。

在关节炎病理中，炎症与活化的巨噬细胞有关，这些巨噬细胞会产生过量的活性氧（ROS），从而导致软骨细胞凋亡。氢气（H₂）是一种内源性气体，在生理和病理环境中均具有调节功能，展现出较高的生物安全性，是一种有效的治疗性抗氧化剂，具有显著的抗炎和抗凋亡作用。重要的是，氢气能够选择性地减少具有高细胞毒性的氧化性自由基，且不会干扰正常细胞的代谢氧化还原反应，也不会影响细胞信号传导中涉及的生理性活性氧产生。然而，由于其在体内留存时间短以及在体液中的溶解度极低，在治疗过程中实现氢气的最佳治疗潜力颇具挑战性。智能产氢纳米材料的发展使得能够向受影响的组织靶向且高效地输送氢气，从而为提高氢气的治疗效果提供了有效手段。氢气的治疗效果与其浓度呈正相关。而且，氢气是一种生理安全性很高的气体，即使在高浓度下也不会对正常细胞产生明显的副作用。

纳米材料是指在三维空间中至少有一维处于纳米尺度（1 - 100纳米）的材料，或者是由其基本单元构成的材料。由于尺寸小，纳米材料展现出独特的物理和化学性质，如表面效应、量子尺寸效应和宏观量子隧穿效应。这些独特的特性使得纳米材料在能源、电子、环境、生物工程以及化学等诸多领域有着广泛的潜在应用。然而，在生物医学领域，纳米材料存在一定局限性，包括生物相容性差、光稳定性不佳、靶向能力弱、肾脏清除速度快、对其他器官有副作用、细胞摄取不足以及血液留存率低等。因此，利用基于纳米材料的工具来改善治疗面临着挑战。所以，迫切需要制造出性能可精准控制的材料。

近年来，人们探索了多种纳米颗粒系统作为调节关节炎微环境的潜在药物递送机制。这些系统包括可生物降解的聚合物纳米颗粒、纳米颗粒复合水凝胶以及能够储存氢气、实现靶向递送和控释的无机纳米颗粒。“智能材料”（也称为“活性”“自适应”或“刺激响应”材料）这一术语指的是一种在使用过程中能可逆地改变特定性能，在受到一种或多种外部刺激时触发特定功能的材料。蒙托亚等人将生物材料与生物环境以及生物和细胞反应之间的相互作用水平分为四级，将这些材料定义为惰性、活性、响应性和自主性材料。第一级智能被称为惰性。具有生物相容性/生物惰性，即“不造成伤害”但也不提供额外生物益处的能力，是第一级智能的特征。这些材料在体内的应用展现出了一定程度的智能，尽管程度很低。第二级是活性智能，其定义为生物材料单向释放生物活性化合物的能力。第三级智能是响应性，生物材料能够通过释放特定治疗剂来感知并响应刺激。响应性生物材料能够检测或响应特定的体内和体外信号，从而使其能够启动/执行特定的生物功能。纳米材料的响应性可通过体内或体外的各种刺激来激活。在此背景下，体内来源是指位于生物材料邻近微环境中的信号或刺激，而体外来源则是指在体外发现的、不与生物材料直接相互作用的信号或刺激。体内和体外信号可大致分为三类：物理、化学和生物信号。体内物理刺激可能包括机械应力、活性氧、pH值、酶以及生物活性分子，而体外物理刺激可能包括光、温度以及电场或磁场。最先进的第四级智能代表自主性。它代表了最高程度的智能，生物材料能够根据周围环境和生物过程的变化自主调整其性能和治疗方式。这些生物材料不仅能在受到适当刺激触发后提供靶向/精准治疗，还能通过感知、响应和适应特定信号，以复杂的方式与周围环境相互作用。目前，最新一代的“智能生物材料”涵盖了活性、响应性和自主性这三个功能层级。这些生物材料旨在启动与细胞过程和微环境的定制化相互作用。图1展示了智能纳米材料响应特定体内和体外信号以调控炎症微环境的方式。其中，一些智能纳米材料能够响应特定信号以可控的方式释放氢气，确保治疗部位的氢气达到最佳局部浓度，以便在治疗过程中实现精准靶向和局部治疗，有效调控体内的关节炎微环境。因此，智能纳米颗粒的应用是关节软骨修复和再生的一种高效且有前景的方法。在此，我们首次对用于调节关节炎微环境的不同等级智能纳米材料开发的最新进展进行了系统性综述。

图1用于调控关节炎微环境的不同产氢纳米材料示意图

2. 产氢纳米材料调控关节炎微环境的机制

关节炎的进展受到关节炎微环境的极大影响。炎症的发作及慢性发展源于促炎细胞因子和抗炎细胞因子活性的失衡，进而导致关节损伤。在关节炎微环境中，M1型和M2型巨噬细胞的比例也会失衡，前者数量增加，后者数量减少。促炎的M1型巨噬细胞中炎症因子核因子κB（NF - κB）的激活通过提高缺氧诱导因子 - 1α和活性氧（ROS）的水平诱导M1型极化。反过来，各种促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）、白细胞介素（IL） - 1、IL - 12、IL - 6和IL - 16）被释放出来，从而放大炎症反应并提高那些使软骨恶化的因子水平。最终，这些变化间接导致软骨细胞降解，扰乱了软骨损伤与再生之间的稳态平衡。因此，采取旨在消除活性氧（ROS）并促进局部关节炎细胞因子水平下调的特定策略势在必行（图2）。

图2氢气调控关节微环境的机制

在临床实践中，抗氧化剂常被用于治疗关节炎。然而，传统抗氧化剂缺乏选择性，因为它们不仅中和有害的活性氧（ROS），还会影响作为信号分子发挥生理作用的有益活性氧。因此，剂量控制对于防止潜在毒性至关重要。值得注意的是，氢气的选择性抗氧化作用是有益的。氢气通过选择性地减少羟基自由基（·OH）和过氧亚硝酸盐阴离子（ONOO⁻）发挥抗氧化特性。在各类人类疾病和啮齿动物模型中，氢气能够以剂量依赖的方式激活内源性抗氧化酶，包括超氧化物歧化酶和过氧化氢酶。这会使包括髓过氧化物酶、丙二醛、8 - 异前列腺素F2a和硫代巴比妥酸在内的各种氧化应激指标水平降低。此外，氢气通过钙离子（Ca²⁺）信号通路参与特定基因的转录调控，通过调节自由基依赖性氧化磷脂的产生来减轻氧化应激诱导的损伤。

值得注意的是，氢气能够通过降低促炎因子的表达来阻止由氧化应激引发的炎症组织损伤。此外，氢气可通过 toll样受体4（TLR4）介导的信号转导发挥抗炎作用。凭借其作为抗氧化剂和抗炎剂的双重作用，氢气在关节炎治疗的临床应用方面具有重大潜力。

由于氢气是一种气态分子，它能迅速穿透生物膜并扩散到细胞质、线粒体和细胞核中。而且，即便在高浓度下氢气也无细胞毒性，它能够选择性地减少羟基自由基（·OH），而不会干扰代谢氧化还原反应或破坏活性氧（ROS）在细胞信号传导中的作用。此外，通过下调白细胞介素 - 1β（IL - 1β）、白细胞介素 - 6（IL - 6）、肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）和促炎转录因子的表达，氢气能够增强抗炎机制。因此，对关节炎微环境的精准调控有可能恢复平衡、保护关节软骨并阻止关节炎进展。

3. 智能纳米材料用于产氢的优势

目前，氢气主要通过吸入、饮用含氢水以及用含氢水沐浴的方式摄入。吸入氢气是一种简单直接的给药途径。可通过呼吸机回路、面罩或鼻导管吸入不同浓度的氢气。吸入后，氢气起效迅速；然而，这种给药方式可能并不适合进行持续性日常治疗。出于安全考虑，氢气的浓度和剂量必须严格控制。使用氢气吸入技术时，氢气的吸入浓度不得超过4%。而且，由于氢气在水中溶解度低，饮用水或注射用盐水中的氢气浓度也受到限制。口服含氢水是一种方便、安全且易于操作的氢气摄入方法；然而，氢气在胃或肠道中容易蒸发和流失。氢气能够高效地透过皮肤，并通过血液循环在全身扩散；因此，用含有溶解氢气的温水沐浴是日常生活中将氢气引入体内的一种有效方法。然而，因为通过饮用或注射提供的氢气量相对较少且容易散失，所以很难准确检测体内氢气浓度。到目前为止，鲜有研究报道饮用或用含氢水沐浴后体内氢气浓度的变化情况。因此，传统的氢气输送方法缺乏精准性，难以实现局部氢气的持续高浓度，这一局限性在一定程度上阻碍了氢气的治疗效果。

像关节炎这类慢性疾病，往往需要长时间的抗炎治疗，而借助智能纳米材料实现氢气的持续靶向输送可以有效满足这一需求。“智能材料”是指在受到一种或多种外部刺激时能够可逆地改变其特定性能并发挥特定功能的材料。蒙托亚等人将生物材料与生物环境之间的相互作用水平以及生物和细胞反应分为四类：惰性、活性、响应性和自主性材料。智能生物材料能够对生理参数和外部刺激做出响应。由于纳米材料尺寸小，它们展现出独特的物理和化学性质，如表面效应、量子尺寸效应和宏观量子隧穿效应。因此，智能纳米材料对物理性质的精确控制已被用于实现局部有效的氢气浓度。与传统的氢气输送方法相比，智能纳米材料具有明显优势：1）能够在关节炎部位实现靶向且持续的氢气释放；2）生物相容性增强且半衰期延长，从而有助于氢气进行被动或主动靶向积累，以提高治疗效果并最大限度地减少不良反应；3）利用近红外光响应材料实现氢气的控释；4）能够通过超声成像对氢气的释放和分布进行实时监测。将纳米材料融入智能生物医学领域，拓宽了推进关节炎治疗研发的范围和平台。

4. 具有不同产氢方法的纳米材料

4.1 基于镁的纳米材料产氢

镁（Mg）合金常被用作可生物降解的金属植入物用于组织修复和再生。它们在体内降解会按化学计量比产生氢气。镁在水性介质中发生降解，从而产生氢气气泡和氢氧化镁（Mg(OH)₂）。随后，氢氧化镁（Mg(OH)₂）与体液中的氯离子发生反应生成可溶的氯化镁（MgCl₂）。镁的阳极溶解会导致氢气持续释放，其作为氢气供体的容量（41.7 mmol·g⁻¹）远远超过饱和富氢水（0.8 μmol·mL⁻¹）的容量。这种高容量有助于在疾病治疗期间实现氢气的持续释放。2018年，万等人介绍了一种基于含聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）的镁粉（Mg@PLGA MPs）的体系。通过调节水油体积比优化了该体系的物理化学性质，以实现相对较高的负载效率。疏水性的PLGA起到屏障作用，防止水渗透到Mg@PLGA MPs中，便于控制氢气释放，并能在磷酸盐缓冲盐水中实现氢气的持续产生。而且，PLGA的水解分解会产生乳酸和乙醇酸，它们可以作为缓冲剂来对抗由包裹的镁溶解所导致的碱化。因此，Mg@PLGA MPs能够持续产生氢气，增强植入物的镁生物相容性，减轻对身体的潜在危害，发挥抗炎特性并阻止膝关节炎的进展。徐等人在2021年介绍了一种自驱动的镁 - 透明质酸微马达（Mg - HA motor）（图3）。这种微马达能够在镁与体液之间发生自发的氧化还原反应，产生氢气气泡，并使得Mg - HA motor在流体环境中持续自主运行。Mg - HA motor由镁颗粒的不对称涂层与负载透明质酸的水凝胶以及聚合的PLGA层相结合构成。表面附着一层可生物降解的PLGA以增强微马达在推进过程中的稳定性。所设计的Mg - HA motor能够通过消耗局部生物环境中的水高效推进，这会导致氢气的可控产生以及扩散增强，从而提高细胞内活性氧（ROS）的清除效率并重建氧化还原稳态。由于具备自驱动特性，Mg - HA motor展现出更高的药物递送效率，从而提高了治疗效果。

图3镁 - 透明质酸微马达（Mg - HA motors）作为氢气发生器用于精准关节炎治疗的示意图。a）在关节炎大鼠模型中，在超声引导下向关节内注射自驱动的Mg - HA motor。b）Mg - HA motors通过氢气介导对类风湿性关节炎（RA）产生治疗效果的机制。活性氢气通过清除活性氧（ROS）来缓解类风湿性关节炎（RA）的进展，并进一步减轻由炎症细胞因子引发的炎症。c）Mg - HA motors的制备。经许可转载。[49] 2021年，美国化学学会。

4.2 复合纳米材料产氢

近年来，纳米技术的飞速发展使得人们对将纳米颗粒与水凝胶用于药物递送产生了浓厚兴趣，特别是通过物理或共价交联构建的纳米复合材料，或者是将纳米颗粒或纳米结构引入水凝胶分子网络所形成的材料。利用纳米颗粒独特的物理和化学性质，将水凝胶与纳米材料相结合可改善其机械性能，并能实现更持久的氢气释放。

石等人采用湿化学剥离策略合成了一种氢封端的硅纳米片（H - 硅烯）。这种材料具备与水发生反应的能力，无需任何外部能量输入就能实现氢气的快速且持续生成，从而在炎症性疾病的治疗方面具有潜在应用价值。2022年，张等人开发了一种可注射的负载碳化硼纳米片（CBN）的水凝胶（CBN@GelDA水凝胶），作为一个创新平台，它可作为一种高效且可持续的用于关节炎治疗的氢气前体（图4）。他们通过球磨法制备了CBN，使其能在生理条件下作为氢气来源。GelDA水凝胶本身具有生物安全性，且能在原位保持较长的降解时间。将CBN负载到GelDA水凝胶中，对于解决纳米材料的毒性问题以及使CBN长时间保留在患病关节腔内是很有价值且便捷的做法。2023年，陈等人开发了一种新型支架系统，即在介孔生物活性玻璃（MBG）支架内用聚羟基脂肪酸酯（PHA）包裹二硅化钙（CaSi₂）纳米颗粒（CSN），称为CSN@PHAMBG。该系统有助于局部且长时间（长达一周）释放高剂量氢气（每克CSN可释放911毫升氢气），能有效促进关节炎滑膜微环境（SME）的重塑，并改善受损老年骨组织的修复过程。

图4CBN@水凝胶用于药物递送的示意图。a）用于治疗骨关节炎的CBN@水凝胶中氢气的持续释放情况。b）CBN@GelDA水凝胶的制备。经许可转载。[52] 2023年，爱思唯尔出版社。

4.3 光催化纳米材料产氢

在不同的外源性刺激中，光刺激由于其微创且易于控制的特性在药物研发中脱颖而出。光控药物释放已成为药物递送领域的一个重要研究方向。基于近红外（NIR）光刺激，赵等人提出了一种用于关节炎治疗的光催化策略。该策略涉及采用溶液法制备具有金红石单晶结构的单分散掺氢二氧化钛纳米棒（HTON）（图5）。卢等人制备了由CuS@ZnS构成的纳米酶，旨在通过由硫化铜和硫化锌组成的异质结构纳米晶内的等激子促使电子转移，以增强产生氢气反应的近红外光催化效率。高等人开发了一种基于金属 - 有机框架的氢气纳米发生器，它能在可见光照射下催化产生大量氢气。这种创新方法有效地减轻了关节炎部位的氧化应激，减缓了关节退化程度，为类风湿性关节炎的临床治疗提供了一种新策略。此外，这些纳米技术创新在通过近红外光催化促进氢气生成的同时，还能降低关节炎小鼠模型中乳酸的过量水平。在HTON和CuS@ZnS介导的催化过程中产生的氢气量以及消耗的乳酸量取决于近红外光的功率密度和照射时长。这意味着近红外光催化反应可以被控制和激活以满足特定需求。

图5利用近红外（NIR）响应的单分散掺氢二氧化钛纳米棒（HTON）调控关节炎滑膜微环境（SME）的近红外光催化策略及机制示意图。a）HTON的能带结构和近红外光催化特性。b）光催化介导的SME调控途径。c）治疗方法。经许可转载。[54] 2022年，美国科学促进会。

5. 不同智能水平产氢纳米颗粒的比较

5.1 活性纳米材料

活性纳米材料可用于靶向单向生物活性治疗，旨在促进与生物过程或周围环境的可控相互作用。促进氢气产生的主要方法是通过产氢前体的化学反应持续生成气态氢气，这有助于局部储存并延长药物释放周期。微纳米马达是过去二十年里研发出的新型人工微纳米机器人，广泛应用于药物递送、细胞捕获与分离、分析检测、环境修复等研究领域。基于含聚乳酸 - 聚羟基乙酸（PLGA）的镁粉的Mg@PLGA MPs是首批用于治疗关节炎的产氢纳米颗粒之一。疏水性的PLGA阻碍了水渗透到Mg@PLGA MPs中，从而限制了氢气析出的速率。徐等人进一步开发了以透明质酸（HA）作为涂层的生物相容性自驱动Mg - HA纳米颗粒，将其用作氢气发生器。这些自驱动微纳米马达在穿透组织和细胞屏障方面比传统的微纳米药物载体效率更高，从而能够实现精准的关节炎治疗。此外，利用氢气气泡的实时可视化，通过超声可以在体内对这些微马达进行精确定位。这些特性为关节炎的治疗和诊断提供了无与伦比的优势。然而，目前关于蛋白质黏附、免疫反应、电源安全性、生物分布、可降解性以及使用寿命等方面的信息尚不充足。因此，在微纳米马达技术应用于临床实践之前，必须妥善解决这些问题。同时，Mg@PLGA MPs和Mg - HA只能在较短时间内（约60分钟）释放氢气。因此，患者需要每周两次进行关节内注射以缓解关节炎症状，这不利于长期治疗。

与基于镁的纳米颗粒相比，复合纳米颗粒能持续更长时间释放氢气，通常可达一周左右，并且生物相容性更好。2022年，张等人开发了CBN@GelDA水凝胶，它结合了CBN和可注射天然聚合物水凝胶的多种优势，为关节炎患者的临床治疗带来了新思路和希望。GelDA水凝胶本身具有生物安全性，能为CBN提供非常稳定的微环境，有利于氢气释放。作为一种新的氢气前体，CBN@GelDA水凝胶在原位比单独的CBN能释放更多氢气，且能持续释放一周以上。CSN@PHAMBG的持续氢气释放能力（约一周）远高于富氢水（约30分钟）。在这项研究中，持续的氢气治疗通常能减轻滑膜微环境（SME）中的氧化应激，并通过抗炎途径有效重塑多种衰老细胞的衰老相关分泌表型，诱导巨噬细胞再极化为抗炎表型，招募骨髓间充质干细胞（BMSCs），促进血管生成和骨生成，以支持受损老化骨骼的修复。因此，单次注射的长期治疗对于提高患者生活质量很重要，它不仅能减少多次注射带来的疼痛，还能降低频繁注射引发感染的风险，从而为骨再生提供了一种很有前景的抗衰老方法。然而，实现按需控制氢气释放并使其更具可持续性仍然是一个关键且具有挑战性的问题。

5.2 响应性纳米材料

与活性纳米材料相比，响应性纳米材料的一个突出特点是其能够控制药物释放。为了实现向病变组织靶向且高效地输送氢气，响应性纳米材料能够对多种底物或外部刺激做出响应，从而精确且有效地控制药物释放。因此，它们为提高氢气的治疗效果提供了一个重要平台。近红外（NIR）具有穿透力强、无毒、无创以及操作性强等优点，使其成为生物医学领域广泛使用的一种外部刺激。与CuS@ZnS和HTON纳米催化剂配合使用的红外光展现出了卓越的穿透能力，能够在体外和体内控制氢气的催化生成以及乳酸的消耗。氢气的时空可控释放代表了一种很有前景的关节炎治疗方法。这种在关节炎关节内积聚氢气的方法支持多种治疗干预措施，直至患者康复，从而无需长期进行疼痛的注射给药。

6. 结论

表1对比了不同类型的纳米产氢材料在关节炎治疗中的作用、优势及劣势。活性纳米材料因其卓越的催化性能受到了广泛关注。这些材料能在相对较短时间内有效催化氢气产生，从而直接降低受影响关节的氧化应激水平并缓解炎症反应。活性纳米材料独特的表面特性使其在催化反应中具备出色的反应活性，使其能够对病理微环境的变化迅速做出反应。相比之下，智能响应性纳米材料强调其在特定刺激下的自我调节能力。它们能根据诸如酸碱度、温度或光照等外部条件的波动动态调整氢气释放速率，从而提供更精准的治疗干预。这种适应性在应对诸如关节炎这类慢性疾病时似乎尤为有益，因为这些材料能够在炎症加剧的区域加速氢气释放以适应不断变化的病理状态，有助于实现更有效的治疗。此外，智能响应性材料的可调节性使其能够满足患者在不同治疗阶段的生理需求，增强了治疗策略的个性化和针对性。

表1. 用于关节炎应用的不同智能产氢纳米颗粒对比情况

由于具有选择性抗氧化作用，产氢纳米颗粒目前正被用于治疗除关节炎之外的其他疾病，如肿瘤、神经退行性疾病以及缺血/再灌注损伤等。恶性肿瘤是导致死亡的第三大主要病因。鉴于氢气的安全性和有效性，其在抗肿瘤研究中的应用受到了极大关注。酸性反应产氢、氢气化疗以及氢气热疗都已被探索用于肿瘤治疗。氧化应激诱导的线粒体功能障碍是阿尔茨海默病（AD）发病机制的重要成因。因此，此类方法有望用于阿尔茨海默病的治疗，因为它们能够减轻氧化应激。钯氢（PdH）纳米颗粒能够通过自催化释放生物还原性氢气，选择性清除阿尔茨海默病模型细胞中具有高细胞毒性的羟基自由基（·OH），改善线粒体功能障碍，促进细胞能量代谢并抑制细胞凋亡。所提出的氢气释放纳米医学策略为阿尔茨海默病的治疗提供了一种新途径。作为一种抗氧化剂，氢气在致命性缺血 - 再灌注损伤的预防和治疗方面具有巨大潜力，将氢气载入微气泡（H₂–MBs）或许能够预防心肌缺血 - 再灌注损伤。H₂–MBs能大幅提高标准温度和压力下单位体积内氢气的浓度。此外，利用超声成像系统可以对H₂–MBs进行可视化监测，而且它们能够发挥抗氧化剂的作用，有效减轻大鼠模型中的心肌缺血 - 再灌注损伤。总之，人们已经利用多种能够产生氢气的材料提出了几种用于持续释放氢气的新型治疗方法。

氢气在临床实践中被广泛用于治疗各类疾病。氢气作为一种内源性气态递质，能够选择性清除造成氧化损伤的高毒性羟基自由基和过氧亚硝酸盐阴离子，且对具有生理作用的活性氧（ROS）没有影响。2020年，中国将氢气疗法纳入了新型冠状病毒肺炎诊疗方案的第七版和第八版当中。一种氢气和氧气混合吸入设备已获批作为三类医疗器械上市销售。关节炎是一种常见的退行性疾病，其特征为关节软骨缺失以及局部炎症，影响着全球数百万人。传统的口服或关节内注射给药的药物存在局限性，包括会被吞噬细胞或代谢器官快速清除，导致药物疗效降低以及治疗时间受限。因此，利用纳米材料产氢为关节炎的治疗带来了新策略，确保了氢气的可控释放以及在局部的高效给药。《自然》子刊曾报道过纳米产氢材料在关节炎中的应用，这表明该方法或许能实现对此疾病的无药治疗。虽然纳米材料在增加体内氢气负载量以及提高氢气的利用和生成方面颇具前景，但在将智能纳米产氢材料引入临床实践之前，仍需解决一些挑战。1）生物相容性和生物可降解性对于纳米材料的临床应用至关重要。在氢气纳米药物的临床前研究中，必须对主要成分的生物相容性进行全面评估。考虑到产氢纳米材料潜在的副作用和长期影响，进行可能耗时一至数年的临床前评估对于确保基于纳米材料疗法的安全性和有效性是十分必要的。2）在利用智能纳米产氢材料治疗关节炎的领域，增强氢气储存能力并制定根据外源性和内源性因素控制氢气释放的策略至关重要。3）为减轻诸如气泡导致栓塞等潜在不良影响，将氢气产生速率调节在合适范围内必不可少。因此，要克服当前的障碍并加速靶向性和响应性纳米材料的临床转化，就需要在分子和细胞层面深入了解关节炎，研究创新性的活性药物成分，并设计更精准的药物递送载体以实现准确且高效的给药。4）可视化是实现体内纳米机器人可控递送的先决条件。当代的生物成像方法，如光学显微镜、荧光显微镜、超声显微镜、放射成像以及磁共振成像等，在组织穿透深度、精度、灵敏度以及追踪速度方面都存在特定局限。因此，这阻碍了对生物体内纳米颗粒的实时监测。未来，纳米材料的氢气递送在安全性、响应性、靶向性以及催化效率方面将会有所提升，从而推动产氢纳米材料的临床应用。

作者个人简介

张平平（音）目前就读于上海中医药大学，正在上海健康医学院研究与创新协作中心攻读医学博士学位。她的研究兴趣包括产氢纳米材料在关节炎中的应用。

吴涛（音）拥有博士学位，目前在多个机构担任硕士和博士研究生导师。他曾于2005年前往哈佛大学医学院附属麻省总医院深造。他的主要研究领域是纳米材料的应用，已发表70多篇论文。他担任中国医学装备协会健康管理分会会长，并且是《基于知识的系统》以及《组织与终端用户计算杂志》的编委会成员。