在某种类型的细胞死亡过程中，细胞会破裂以释放引发炎症的分子。这一过程必须在正确的时间和地点发生，以恢复健康。那么，蛋白质NINJ1是如何被调节的，以确保细胞只有在死亡时才会破裂呢？

炎症是免疫细胞向感染或损伤区域移动的过程，对于应对感染和恢复健康至关重要。然而，当炎症过程失控时，会导致关节炎和炎症性肠病等疾病。启动和维持炎症反应的一个关键因素是从死亡细胞中释放出的蛋白质或其他分子，这些被称为与损伤相关的分子模式（DAMPs）。Pourmal等人在《自然》杂志上描述了一种蛋白质NINJ1，它使DAMPs能够从死亡细胞中逸出2，但在活细胞的细胞膜中保持非活性状态。

每天，人体中有数十亿个细胞通过一种称为凋亡3的非炎症形式死亡。这个过程对于保持我们的身体健康至关重要——例如，更新肠道内衬的细胞，以及清除累积损伤的细胞。为了防止在这个过程中激活免疫系统，凋亡细胞的细胞膜必须保持完整，并且死亡细胞必须被其他细胞摄取以进行降解。

然而，当身体受到威胁时——例如，来自侵入并复制在细胞内的病原体——就会启动其他形式的细胞死亡，如焦亡和坏死性凋亡。这些形式将免疫系统吸引到感染处。区分这些促炎性细胞死亡形式与凋亡的关键特征是细胞膜受损，允许包括DAMPs在内的细胞内容物泄漏出来。这个膜破裂过程是由NINJ1主动执行的，它在细胞死亡期间组装形成嵌入膜中的丝状结构，具有一个大的亲水（喜水）、疏油侧面或“面”2,4,5。

正如你可能想象的那样，如果这种能够在细胞膜中破裂细胞的蛋白质被不当地激活，就会带来产生不必要的炎症反应的风险。Pourmal及其同事的工作表明，在活细胞中，两个NINJ1蛋白通过它们之间的相互作用保持在非活性状态，形成所谓的同源二聚体（图1）。

（二聚体类似宝剑入鞘，打开二聚体类似宝剑出鞘，让细胞膜释放炎症激活分子，所谓模式识别分子。）

图1 | 如何防止蛋白质NINJ1在活细胞中引起膜破裂。a, Pourmal等人研究了蛋白质NINJ1，这是在炎症性细胞死亡期间必需的，用于破裂细胞膜2。作者报告说，在活细胞中，NINJ1形成非活性的蛋白对，这些同源二聚体通过一个跨膜螺旋（称为TM1）的亲水面相互关联。NINJ1的C端区域位于细胞外部，而N端区域面向细胞质。b, 在诱导细胞死亡时，NINJ1同源二聚体分离成单个蛋白（单体）。尚不清楚是什么导致这种分离，一个可能的答案是细胞膜的变化，如张力增加或脂质成分或曲率的改变。c, 分离成单体使得TM1能够形成两个由90°弯曲分开的螺旋——这种重排对于形成稳定的、嵌入膜中的NINJ1丝状结构，从而导致膜破裂至关重要。

作者开始他们的研究是基于这样一个假设：NINJ1在活细胞中必须以某种方式被“中和”。为了理解这一机制，他们从细胞中纯化了非活性NINJ1，并使用一种称为冷冻电子显微镜的技术解析了蛋白质复合物的结构。研究这种结构显示，它由两个以作者所称的“面对面”方式相互作用的NINJ1蛋白质组成。

在之前关于细胞膜中NINJ1的研究2中，预测该蛋白质具有一个由两个亚单位的跨膜螺旋组成的结构，以及一个位于蛋白质N端区域的第三个螺旋（被Pourmal及其同事称为TM1），置于细胞外部。相比之下，在Pourmal及其同事呈现的非活性结构中，每个NINJ1蛋白在二聚体中有三个直的跨膜螺旋，蛋白质的N端区域指向膜的胞内侧。最有趣的是，TM1螺旋有一个亲水面，正是通过这些亲水面之间的相互作用，单个NINJ1蛋白（单体）相互结合形成非活性的二聚体。 

为了破裂细胞膜，NINJ1首先必须通过许多NINJ1蛋白并排聚合（寡聚化）形成长丝状结构4,5。这些寡聚体的一个关键结构特点是TM1形成一个几乎90°的弯曲，成为两个分开的螺旋。正是这种螺旋弯曲稳定了并排相互作用，并使得形成能够破裂膜的NINJ1丝状结构成为可能。作者展示了非活性同源二聚体的分离促进了弯曲螺旋的形成和随后的寡聚化，从而破裂细胞膜并释放炎症分子。

仍然有待回答的一个紧迫问题是，在细胞死亡期间是什么触发了这些二聚体的分离？一种理论是，当细胞在坏死性死亡期间肿胀时，结果是细胞膜张力增加，可能会物理上拉扯开同源二聚体。与细胞死亡相关的另一个现象是细胞膜中脂质分布的变化，各种脂质从细胞膜的胞内侧移动到胞外侧，反之亦然。这种脂质运动可能直接改变NINJ1同源二聚体的稳定性，或者通过例如增加膜的流动性来改变细胞膜的生物物理性质，从而促进二聚体分离。

关于NINJ1丝状结构如何在细胞膜中形成破裂（损伤）仍有很多猜测。一种假设是，丝状结构通过它们的亲水面保持关联，这可以形成一个带有亲水核心的损伤4。另一种提议是，NINJ1丝状结构形成环，其亲水面朝外。这些区域环绕着膜脂质形成盘状物，然后脱离，留下质膜上的孔洞5。Pourmal及其同事的工作并没有偏向于任何一个模型，因此这仍然是一个有待回答的关键问题。

不必要的炎症会导致几种疾病，因此NINJ1是开发旨在减少DAMPs释放和减轻炎症的治疗方法的潜在靶标。实际上，一项小鼠研究6显示，给予一种阻断NINJ1寡聚化的抗体可以减少肝脏损伤和一种称为缺血-再灌注损伤的情况下发生的炎症。这种类型的损伤可能发生在血管阻塞后血流恢复时，如器官移植、中风和心脏病发作后可能发生的情况。

此外，尽管凋亡应该是非炎症性的，但当清除凋亡细胞的系统不堪重负时，垂死的细胞有时会经历一种称为继发性坏死的炎症性细胞死亡过程。在这种情况下，NINJ1破裂细胞膜，释放DAMPs并产生炎症。至少部分地，像系统性红斑狼疮这样的自身免疫性疾病的症状是由继发性坏死驱动的炎症引起的7，测试在这些情况下抑制NINJ1是否可以改善临床结果将会很有趣。

最后，目前尚不清楚编码NINJ1的基因突变是否会导致疾病。那些使同源二聚体不稳定的突变可能会导致炎症，而那些使它们稳定的突变可能会减少炎症反应，这是有道理的。