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香港著名歌星梅艳芳于2003年因患宫颈癌病逝,年仅40岁。从公开资料上虽然查不到梅艳芳是否携带BRCA1突变基因,但从她三姐梅爱芳2000年患宫颈癌病逝和2015年她二哥梅德明患喉癌病逝来看,家族性肿瘤遗传易感性的可能性很高,当然也不能排除是人乳头瘤病毒(HPV)感染的结果。不幸的是,当年3月被确诊后,她仍坚持用中医保守治疗了几个月,后因疗效不佳才进行化疗,但最终还是治疗无效,不幸于年底辞世。
妇科肿瘤发病原因复杂多样,但BRCA1缺陷致癌机理明确
在乳腺癌患者中,只有5%-10%(一说是40%?)携带BRCA1突变基因,这说明妇科肿瘤并不一定都是由BRCA1缺陷引起的,也有其他基因突变的情形,还有病毒感染原因。不过,如果是BRCA1突变基因携带者,那么其致癌机理就相对比较明确。已知BRCA1的正常功能是修复DNA双链上的缺刻和交联,尽管我们无时无刻不受活性氧和诱变剂的攻击而造成DNA损伤,但有赖BRCA1及其他肿瘤抑制基因的修复功能,让我们的染色体得以保持完整性与稳定性。
相反,BRCA1突变基因携带者无法依赖BRCA1的缺刻修复功能,不得不勉为其难地依赖其他肿瘤抑制基因来替代BRCA1的修复功能,将造成修复效率大幅降低甚至难以修复而让突变积累的后果。这样一来,肿瘤就静悄悄地形成了,而且BRCA1突变基因携带者一旦出现肿瘤,那就很可能是恶性的。
下表是世界各国或不同种族BRCA1突变基因类型,但并非全部突变类型,注意表中数字为碱基所在位置,ins指插入(insersion),del指缺失(deletion),IVS指间隔序列(intervening sequence)(引自Wikipedia的BRCA1词条)。
Population or subgroup | BRCA1 mutation(s)[57] | Reference(s) |
---|---|---|
African-Americans | 943ins10, M1775R | [58] |
Afrikaners | E881X | [59] |
Ashkenazi Jewish | 185delAG, 188del11, 5382insC | [54][55] |
Austrians | 2795delA, C61G, 5382insC, Q1806stop | [60] |
Belgians | 2804delAA, IVS5+3A>G | [61][62] |
Dutch | Exon 2 deletion, exon 13 deletion, 2804delAA | [61][63][64] |
Finns | 3745delT, IVS11-2A>G | [65][66] |
French | 3600del11, G1710X | [67] |
French Canadians | C4446T | [68] |
Germans | 5382insC, 4184del4 | [69][70] |
Greeks | 5382insC | [71] |
Hungarians | 300T>G, 5382insC, 185delAG | [72] |
Italians | 5083del19 | [73] |
Japanese | L63X, Q934X | [74] |
Native North Americans | 1510insG, 1506A>G | [75] |
Northern Irish | 2800delAA | [76] |
Norwegians | 816delGT, 1135insA, 1675delA, 3347delAG | [77][78] |
Pakistanis | 2080insA, 3889delAG, 4184del4, 4284delAG, IVS14-1A>G | [79] |
Polish | 300T>G, 5382insC, C61G, 4153delA | [80][81] |
Russians | 5382insC, 4153delA | [82] |
Scottish | 2800delAA | [76][83] |
Spanish | R71G | [84][85] |
Swedish | Q563X, 3171ins5, 1201del11, 2594delC | [58][86] |
手术切除卵巢是乳腺癌患者的最后选项
对于乳腺癌或子宫癌患者而言,是否切除乳房或子宫应当严格遵医嘱。至于是否还要切除卵巢,则要看肿瘤的性质及患者的年龄等多种因素而定。如果患者不是BRCA1突变基因携带者,那么她们应当是雌二醇受体α(ERα)阳性和黄体酮受体(PR)阳性,可以考虑抗雌激素治疗,暂无必要切除分泌雌激素的卵巢。
如果患者很年轻,可以使用他莫昔芬等雌二醇受体阻断剂,以消除雌激素对生长因子分泌的刺激作用。若患者已过绝经期,可以使用芳香酶(CYP19A1)抑制剂,如阿那曲唑、来曲唑等,以便阻断老年女性高水平的雄激素(睾酮)转变成雌二醇。
即使是BRCA1突变基因携带者,也应当优先考虑抗雌激素治疗。尽管她们因缺乏雌二醇受体而难以让雌激素发挥强有力的抗炎作用,但它能阻断雌激素诱导的生长因子促增殖作用。不过,他莫昔芬虽能降低患乳腺癌的风险,但却能增大患血栓栓塞和子宫内膜癌的风险,因此不建议该药用于预防。
雌二醇受体阴性的BRCA1突变基因携带者和处于2-4期的乳腺癌患者,最适合化疗,持续时间3-6个月,常用药物包括CAT(环磷酰胺、阿霉素和多西他赛)或CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶)。对于HER阳性者,可以选用单抗(如曲妥珠)治疗。另外,放疗也是选项。
只有当出现雌激素治疗抵抗(BRCA1完全失活)或治疗失败导致肿瘤复发后,才考虑切除部分、单侧或双侧乳房。如果患者年龄较大,尤其是已过更年期,可以在医生建议及家人和自己的综合权衡下,最后慎重决定是否切除卵巢,以最大限度地减少雌激素的分泌。
BRCA1突变与雌激素受体缺乏犹如“雪上加霜”
事实上,男性BRCA1/BRCA2突变基因携带者同样会患癌,但机率低得多,而且多为前列腺癌等其他恶性肿瘤。相比之下,妇科肿瘤的发生机率就要高得多,BRCA1/BRCA2突变基因携带者在90岁前患上乳腺癌的机会高达80%,BRCA1突变基因携带者患上卵巢癌的机会是55%,BRCA2突变基因携带者患上卵巢癌的机会是25%。
正常女性的乳腺细胞为雌二醇受体α阳性,雌二醇可以通过雌二醇受体α促进乳腺的正常发育。但是,BRCA1突变基因携带者的乳腺细胞却缺乏雌二醇受体α(ERα-),于是雌二醇信号就不能抑制缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)而发挥抗炎作用。
不仅如此,BRCA1可抑制芳香酶基因表达,减少睾酮转变成雌二醇的量。相反,BRCA1突变后,芳香酶基因表达必然上调,雌二醇的量进一步增加,而BRCA1突变体因不能修复炎症激发的基因氧化损伤而极易导致癌变。
最新研究发现,在雌二醇受体缺乏的乳腺细胞中,雌二醇可以通过抑制雌二醇代谢酶类(如CYP1A1)的活性诱导DNA损伤和基因组不稳定性,而BRCA1突变基因携带者恰恰不能有效地修复这种损伤,难怪BRCA1缺陷在女性中主要引起雌二醇丰富的乳腺和卵巢发生癌症(emss-57482.pdf)。
雌激素无法抗炎且促进生长因子分泌是乳腺癌发生的关键
在正常情况下,雌二醇可通过结合雌二醇受体发挥抗炎作用,也就是不会出现血管新生、组织增殖和淋巴浸润。相反,在BRCA1突变基因携带者体内,由于雌二醇受体缺乏,雌二醇无法发挥抗炎作用,慢性炎症就会激活炎症细胞因子诱导的一氧化氮合酶(NOS2)表达,并抑制血管内皮细胞一氧化氮合酶基因(NOS3)表达。
这样可以导致两种后果:一是造成线粒体功能缺陷,二是引起代谢性缺氧,由此导致瓦伯格效应增强,细胞被迫从有氧呼吸改为无氧呼吸,大量产生活性氧,引起新的突变及蛋白质硝基化失活,最终促进血管新生、组织增殖和淋巴浸润,肿瘤就此形成、增大和转移。最关键的因素还有,雌激素可以促进生长因子合成、分泌和信号转导,如胰岛素样生长因子激发的mTOR/S6K1信号通路,还有血管内皮生长因子(VEGF)等,由此刺激肿瘤生长。
乳腺癌手术后仍要注意防范慢性炎症以防其他肿瘤
如果通过放化疗消灭了已有的肿瘤细胞,又通过手术切除了乳房、子宫甚至卵巢,确实可以阻断雌二醇及黄体酮的促癌作用,但并不能消除BRCA1突变基因的潜在致癌性。换言之,虽然抗癌治疗可以暂时消除肿瘤对生命的威胁,但并不能保证其他部位的癌症不再复发。至于是否复发以及何时复发,取决于患者治愈后体内的炎症水平。
我相信安吉丽娜朱莉的医生应该会教她这么做:少吃荤,多吃素,不抽烟,不酗酒,运动或节食减肥,避免一切慢性炎症。如此这般,她体内将保持高水平的NOS2活性与低水平的NOS3活性,不仅癌症不那么容易复发,而且也不易得糖尿病、心血管病和老年痴呆症。
假如梅艳芳确实是BRCA1突变基因携带者,而且她也像安吉丽娜朱莉那样手术摘除了双乳并切除了卵巢,她是否仍然健在呢?这我不敢说,但至少还应该多活5年以上。英美等发达国家的乳腺癌患者术后5年的存活率高达80%-90%,香港应该差不多。
当然,我这是“事后诸葛亮”,并没有责怪香港医生无能的意思,因为10年前即使是最高明的医生恐怕也还没有搞清楚乳腺癌的确切发病机制,而雌激素通过雌二醇受体抗炎的研究结果是去年刚发现的。早已证明,阿司匹林的抗炎作用可以延长乳腺癌患者的生存期。
最后,女性是否应该进行常规BRCA1筛查呢?我认为没有必要,因为BRCA1具有多态性,很多突变并不具有致癌性。只有在父母或有血缘关系的亲属曾因癌症去世的情况下,后代(无论男女)才有必要进行BRCA1突变检测及遗传咨询。有学者建议,凡“三阴性”(雌二醇受体ERα阴性、黄体酮受体PR阴性、人表皮生长因子受体HER-2阴性)者必须进行BRCA1/BRCA2检测,以防范于未然。
附:以下来自网络资料(http://www.nnnews.net/news/201305/t20130521_540669.html):
说到“缺陷基因”,第一个想到的是梅艳芳。梅艳芳正是死于“缺陷基因”导致的家族疾病。她和姐姐梅爱芳同样死于子宫颈癌。但与安吉丽娜相比,梅艳芳对自己身体的把控,太不主动积极。2003年梅艳芳连续两次输血,原因都是下体流血不止,以致头晕目眩。她入院时对外称是贫血、血压低,而外界关于她得子宫颈癌的消息已传得沸沸扬扬。宫颈癌预防重点是定期体检及早发现,直到现在,仍有人认为梅艳芳不够重视身体。
http://opinion.haiwainet.cn/n/2015/0416/c345416-28640640.html
据香港媒体报道,近期频频入院的梅艳芳母亲梅妈再受打击,长子梅启明验出大肠内长有大肿瘤,现在还暂时不知道是良性抑或恶性,正等待化验结果,梅启明接受媒体电话访问时说:“十几天前入院做的检查(照大肠镜),肿瘤医生见到都吃了一惊,大肠内长了个鸡蛋大小的肿瘤。(良性还是恶性?),报告还没有出。”
梅启明表示自己现在百病缠身、一身病痛,认为此病乃一半天意一半人为,接下来只能听天由命。梅家共有四兄弟姐妹,梅爱芳、梅艳芳及梅德明先后因癌病去世。
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