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点评一篇颠覆肿瘤“成见”的研究论文
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从科学网的论文专栏了解到《分子细胞生物学杂志》（JMCB）最近发表的一篇有关癌症起因的研究论文，题目是“Hypoxia and miscoupling between reduced energy efficiency and signaling to cell proliferation drive cancer to grow increasingly faster”，中文简介的题目是“研究发现低氧驱动癌症生长”。《每日科学》（ScienceDaily）也对此作了专题报道：Low Oxygen Levels Could Drive Cancer Growth, Research Suggests。
这份杂志是我国两份最高影响因子的生命科学期刊之一（另一份是Cell Research），由中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所、上海生命科学研究院编辑出版，属于牛津系列杂志，2010年的影响因子高达13.400，2011年锐降为7.667，但它在生物医学领域仍算是一份顶尖杂志。因此，它发表的文章应该值得一读，再加上我目前正在关注肿瘤起源问题，它的发表就格外引起我的注意。
可是，从以上文章的题目来看，无论是中文还是英文，都不觉得有何“亮点”可言，因为缺氧通过上调HIF-1、VEGF等血管形成相关基因表达而诱导肿瘤样增生的现象早已为人所知。平心而论，文章的标题似乎起得很寻常，并没有刻意渲染什么重大发现。因此，它作为一篇普通的研究论文，在这期《复杂疾病的系统生物学研究》专辑中以“通信”（Letter to the Editor）形式发表是合适的。
当然，如果文章的内容仅仅谈及缺氧是肿瘤细胞“快速生长”（grow increasingly faster）原因的话，我估计ScienceDaily不一定会写个专题报道，科学网也用不着特别拿出来进行介绍。恰恰相反，此文题目“平凡”，结论“非凡”，那就是肿瘤细胞的产生不需要基因突变！这不仅从根本上否定了癌干细胞起源必有基因突变的严格定义，而且对肿瘤细胞中产生基因突变的机理做出了全新的解释！
请看：Various proposals have been made regarding the possible drivers of cancer growth such as driver mutations and autonomous growth signaling. While these are clearly relevant, they rely too much on specific types of genomic mutations or molecular abnormalities by chance across different cancer types, which makes the probability for cancer to occur/progress significantly lower than what we have witnessed about the current cancer occurrence rates worldwide, hence making them less probable to be the ultimate drivers of cancer growth。
这段话的意思是说，基因突变及分子异常如此稀少，哪能解释癌症的高发病率呢？这段话对我而言非常震撼，说出了我想说又不敢说的话。我们最近正在尝试建立一种全新的动物非移植肿瘤造模方法，但完全没有把握获得成功。这是因为根据手头掌握的文献，肿瘤细胞的产生至少要满足以下三个条件：一是必须有5个以上的基因发生突变才有可能致癌；二是突变基因必须是肿瘤相关基因（如抗癌基因、抑癌基因等）；三是基因突变必须是双等位性的，即变成基因纯合子。因此，我们一直认为，无基因突变细胞的增生只能长成良性肿瘤（belign tumor），而有基因突变细胞的增生才会长成恶性肿瘤（malignant timor），即癌（cancer）。
然而，该文并没有准确定义tumor和cancer，而是通篇只用cancer一词，也就是说作者默认所有增生细胞都是癌细胞。假如能这样定义癌细胞的话，莫非我们早就已经在小鼠身上诱导出癌细胞了？因为我们发表的论文中提到，不仅采用组织病理切片检测到血管形成和细胞增生，而且经过免疫组化分析证实了HIF-1ɑ、VEGF等血管形成相关基因表达上调，但并未检测基因组内是否发生过肿瘤相关基因突变。假如我们没有理解错的话，按照作者的观点，我们大概无须那样做了。只不过这样我们的创新成果已经抢先发表了，因为我们的论文已于今年3月30日在线发表，而他们的论文是在4月20日在线发表的。
不过，作者并没有也不可能否认肿瘤细胞中存在基因突变，但他们并不认为基因突变一定是癌变的原因而是结果，即先有细胞增生，再有基因突变！文章这样写道：Our model does not require genomic mutations but it allows the growing process of a cancer to positively select mutations that may give the cells a competitive edge, such as multiplications of oncogenes and deleterious mutations of tumor suppressor genes。这就是说，基因突变的产生是癌细胞正选择的结果，包括癌基因的重复和肿瘤抑制基因的恶变。
另外，作者又在文末再次强调了“先细胞增生，后基因突变”的观点，他们是这么说的：Hypoxia might have made the further transition from a fast growing cell to cancer cells possible since it can induce a number of cancer hallmark capabilities such as activation of emergency DNA repair mechanism, which leads to increased DNA mutations, inhibition of apoptosis and activation of angiogenesis。也就是说，由于细胞的快速生长，激活了DNA的应急修复机制，从而增大基因突变，抑制细胞凋亡，促进血管形成。另外，作者没有提及microRNA等表观遗传因素在肿瘤发生中的作用。
如果这篇文章由我来审稿，我会写下如下评语：该文采用基因表达芯片与计算生物学相结合的方法研究缺氧对细胞能量代谢与生长模式的影响，发现了缺氧通过糖酵解促进细胞增殖的分子机理，对于肿瘤生长动力学研究具有启发作用，但本文没有正确区分良性肿瘤与恶性肿瘤的起源问题，也无法否决肿瘤干细胞起源过程中必须发生基因突变的观点。本文还提出了肿瘤基因突变的假说，值得进一步用实验来证实。
综上所述，我认为这只是一项普通的肿瘤研究工作，并不涉及肿瘤起源问题，或者说仅仅是提出了一个“先增殖后突变”的假说而已。由于作者采用的实验数据来自7种肿瘤细胞系，也就不可能用肿瘤细胞本身得出肿瘤如何起源的结论。如果要研究肿瘤起源或者癌干细胞起源，就应选用正常干细胞、祖细胞甚至普通体细胞为实验材料，并将增生细胞在体外培养，分析是否具有癌细胞的生长特性，最后还要将这些增生细胞移植到裸鼠身上，观察是否能形成移植肿瘤。
另外，顺便解答一个在科学网介绍文章后的留言中提出的问题，现辑录如下：
2012-7-11 21:42:05 jackvan123
之前sicence 上发过一篇文章，大概是说以前治疗肿瘤有一个误区：把肿瘤微环境中的血管破坏越多，越能抑制肿瘤的生长。其实不然，应该把新生的血管破坏，把血管拉到正常的状态，以便于供氧和输送药物。若血管破坏过度，反而有利于肿瘤的生长。在徐教授的这篇文章，我有一个问题不懂，就是低氧从何处来？是肿瘤发生造就低氧还是低氧造成肿瘤发生？若是后者，那么就是低氧从何处来？
我的解答：关于低氧的来源问题，我们最新发表的论文已经证实：一氧化氮在两个位置与氧气发生竞争性结合而导致代谢性缺氧，一个是红细胞血红蛋白；另一个是线粒体细胞色素C氧化酶。一氧化氮是在病原体感染后受到免疫激活的巨噬细胞中大量产生的，用来杀伤入侵的病原体，也就是说缺氧的根源还是感染引起的炎症。
https://blog.sciencenet.cn/blog-281238-591598.html
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