博文
客观的态度，平实的资料：读王进关于三氧化二砷的三篇博文
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早一段，《科学网》为三氧化二砷治疗“白早幼”的贡献人争的不可开交，我也就二手资料（大家的博文）赶了一场热闹，写了系列博文：砒霜和雄黄的现代故事（一），砒霜和雄黄的现代故事（二） ，砒霜和雄黄的现代故事（三），砒霜和雄黄的现代故事（四） ，砒霜和雄黄的现代故事（五） ，砒霜和雄黄的现代故事（六） 。直到读到王进的博文，才深深体会到：道听途说终觉浅，但求真相需亲历。
伟人说：没有调查，就没有发言权。王进当年接手三氧化二砷项目的开发，为了国外投资公司，先后到中国10余趟进行调查，走访了当年开发这一药物的主要参与者，其中包括张亭栋医生，张鹏主任，金镇敬（病理）、孙弘德（中医）、胡晓晨等医生，还有一位做了多例儿童APL治疗的医生。因此，他的博文资料详实，文字平实，而且没有个人主观倾向，很有说服力。
这场争论起源于李连达教授的博文“中国人的骄傲”，如果不出现意外的话，又会终结于他的博文“尊重事实，尊重科学，推进学术讨论的健康发展”，也算是皆大欢喜（见博文链接）。
李连达与饶毅的相关博文链接：
饶毅（2013-2-16）求同存异建设良性学术讨论的文化（http://blog.sciencenet.cn/blog-2237-662209.html）
李连达李贻奎（2013-2-17）尊重事实，尊重科学，推进学术讨论的健康发展（ http://blog.sciencenet.cn/blog-715370-662436.html）
注：在这个过程中，很多人都参与进来（也包括我自己），诸多博文不一一列出。
当然，争论过程中所暴露的问题也是发人深省的，但我们也学到许多知识，明确了科学研究及其评价的一些现实。但就客观性而言，王进的博文最少功利，仅仅是摆事实，讲道理，而不带任何偏见。我相信，真相愈辩愈明，道理也是越讲越透，对于学术进步是有益的。
附王进：我所了解的三氧化二砷注射液开发过程
1998年至2001年间, 笔者先后走访哈医大一院十余次,调研访问了许多与三氧化二砷开发有关的医生, 还拜访了长期生存的患者, 对三氧化二砷的开发有了比较全面的了解, 根据我调研和回忆结果，总的印象和背景大致是:
1) 这是一个偶然的发现, 并通过二度开发做成的项目, 最初是在70年代早期, 因为626下乡送医, 哈医大一院医生在巡回医疗中发现被医院判"死刑" 而放弃治疗的癌症患者居然大难不死,了解真相后,方知有民间偏方治疗, 居然控制住病情, 让晚期癌症患者得以生存,并生活自理.于是带着惊喜和好奇,拿回偏方回院里分析, 终于发现"以毒攻毒" 妙方的奥秘.
2) 这是集体智慧和协作的结晶: 药方主要由是韩太云药师配制的, 研制分析过程中, 有病理, 药理, 药剂, 中医, 血液病方面的专家参与, 共同研制, 光从论文和报道署名看, 就会知道这里有许多人的参与. 张亭栋是其中主要一员, 但评功论奖, 并非绝对的第一功臣. 尽管专利是以他一人名义申报的.
3）偏方的组分分拆后所做的药理试验，研制成癌灵一号，癌灵二号和癌灵三号等药物，有效成分主要是三种，***，氯化汞，和蟾蜍粉。癌灵一号在临床上被证明是最有效的。在临床上所做的适应症，开始比较杂，直到积累足够病例和细胞遗传学分型后，才逐渐知道APL- 急性早粒白血病是最有效的适应症，其他CML，MDS和MM也有效，那是后来的事，但效果远不如APL。这里病理诊断的医生功不可抹。
4) 制剂由最初的拴剂改成肌注, 再改成后来的静脉注射, 是一个逐步改型的过程, 以韩太云药师为首的医院制剂室为此立下汗马功劳. 可惜韩去世太早, 不然大部分功劳要算在他头上. 另一个惊喜是,中西医治疗过程中的偶然发现,最初注射量很低,对有的患者起效不显著. 一位儿童治疗不见好转, 医生配制了足够量的药送患儿回乡. 结果当地赤脚医生把3-5天的剂量按一天剂量注射, 结果歪打正着, 奇迹般地救活了该患儿,从此医生们知道有效安全剂量其实可以更高. Such A Powerful PK Study!
5) 大约在80年代末或90年代初，医院制剂室由于临时缺货，在注射液中没有加入氯化汞，（轻粉）也有一说法是，该原料较难溶，故意忽略不加。有几批制剂做出来的临床试用后，发现效果不便，副作用还减少。从此该制剂成了单一As2O3有效成分的西药注射液。
6）张亭栋医生所率领的中西医科室，在70-80年代治疗病人时，主要用癌灵一号，外以中药辅助治疗，而且案例不是非常统一，按GCP的原则，有严格的入选标准和治疗方案。但他们小组的前期研究的确在后来更规范的血液科系统研究中起了很好示范引导作用。血液科主任张鹏医生所领导的小组，在90年代初，系统地对100多位APL患者进行诊断和单一药物的治疗，结果发现80%以上患者经过30-45天注射后获得完全缓解（甚至分子水平上的缓解，这里有上海瑞金医院的帮助）所以95-96年在中华血液病杂志所发表的论文，是第一篇最接近规范化临床试验所取得的很有说服力的单药治疗及随访结果临床论文。
7）王振义教授所领导的瑞金医院研究小组，80年代发明了用维甲酸分化诱导治疗APL，取得国际瞩目的研究成果。让90%以上的患者获得CR，完全缓解，但在临床中发现，CR患者会有复发，长期服药还有RA综合症，或抗药性。到了这步，病人就无药可救，只能等死。当瑞金医院知道哈医大一院的成果后，分别邀请张亭栋和张鹏前往上海交流并开展合作，（据张鹏医生透露，不知何因，瑞金医院与他的合作灭有进行下去，瑞金只选择与张亭栋合作）临床数据显示RA治疗无效或难治型APL用As2O3注射后，明显有效。瑞金医院和血液所接下来做了好多机理研究和人体PK研究，并用英文发表了重要的论文，从此中国医生的这一成果，从中国走向世界。
8）当国外同行通过国际会议和论文了解到这一成果后，引起极大的兴趣。因为王振义教授在RA分化诱导治疗的成就和地位，As2O3 治疗APL的临床论文在美国发表后，立刻吸引国外医药界和投资界的朱珠。由于APL适应症的患者数很少，大药厂无心对这一孤儿药进行代价昂贵的开发，国内药企也没有魄力购买这一具有世界水平的临床研究成果，所以这一药物最终还是以哈医大一院自己组建的药厂伊达药业名义报批研制和产业化。现在已经转移给双鹭药业接手。
9）笔者97年加入派拉蒙投资公司后不久，就接手三氧化二砷项目的开发，先后到中国10余趟，走访了当年开发这一药物的主要参与者，其中包括张亭栋医生，张鹏主任，金镇敬（病理）孙弘德（中医）胡晓晨等医生, 还有一位做了多例儿童APL治疗的医生。韩太云药师因为过早去世,没有碰面过. 但他的贡献得到多数人肯定. 通过上述走访, 看过一些骨髓片和病历, 大致了解了这一药物开发的历史过程和里程碑，深感这一成果来自不宜，很难用单一人士的科研和创造力能独立完成。即使到90年代以后，消息传开，有瑞金医院加盟合作，尤其有陈国强,陈赛娟,王振义,陈竺等重磅人物参与研究，使得这一成果更加完善和具有可看性及推广价值。
10）在这一成果的归属上，一直在哈医一院内部有很大争议。专利是以张庭栋作为发明人，但参与者有许多重要贡献者和设计者，所以严格意义上讲，把功劳和发现归于一人，并不合理。据说二张的专利权属纠纷一直闹到国家专利局和黑龙江省政府，至今或许都没有彻底解决。另外尽管这一专利早在1995年就已申请，并随后授权，但专利权利太窄，基本没有保护力度，所以国外接连申请了多项专利，制剂专利和给药方式（血药浓度范围（如如何达到Cmax）可以在不侵权的条件下，作出更好的制剂，这样的结局主要是国内缺乏专利保护意识和经验，70-80年代就大量披露试验结果所致，不能不说是一大遗憾。
11）正因为这一职务发明，内部纠纷根深蒂固，对外合作进展缓慢，让国外机构占了大便宜。Waxman基金会几乎不花什么代价就拿走了国外的开发权。帮助在美国申请了专利，在经历多年没能拿到专利，也没有取得任何临床研发进展的情况下，找到派拉蒙投资公司，此时后者已经投资500万美元以上，开发有自己特有配方和工艺的Trisenox制剂，做完一期临床并在新英格兰医学杂志发表，处于十分被动的Waxman 基金会没有太多的谈判筹码，只能接受投资方设置的合作条件。最后改药中国专利在美国的申请经过三次Rejection之后，终于在美方投资者高价聘请的律师帮助下，获得了有限的保护，并归PoLaRx ***a在海外独家使用。
12）这个项目在海外的成功虚拟化运作和顺利退出，不在这里详述。但有一点可以说，中国人在APL治疗的创新研发和治疗手段的首创方面，创下了全球最有声望的贡献，APL最有效的治疗均为中国医生所发明。挽救了成千上万名APL患者的生命。至今罗氏和泰瓦分别在销售ATRA和Trisenox 药物，泰瓦今年60多亿美元收购Cephalon药业，后者从CellTherapeutic 公司手里买下Trisenox，最赚钱的是Paramount Capital，只花了1000多万美元，在三年时间内，就基本完成了三期临床试验，创下FDA批准新药历史上最快的纪录。赚了超过50倍的ROI，这里当然有哈尔滨医科大学第一附属医院的巨大贡献和医生的集体智慧，在美国一期临床期间，美国医生通过越洋电话得到中国医生的详细指导，使得临床实验进行非常顺利，FDA高度重视和赞赏中美医生临床合作，也为此项目开下先河，在没有递交任何详细临床资料和GMP原料的情况下，就放行让我们快速启动一期临床。新英格兰医学杂志最快速度发表了临床论文，并加了高度评价的专家编辑评论。
本文引用地址：http://blog.sciencenet.cn/blog-321616-480129.html （2011-8-27 12:47）
附王进：再谈三氧化二砷治疗急性早粒白血病的药物研发过程
对于饶毅教授最近接连发布为张廷栋教授报打不平的博文,笔者部分同意,部分不同意. 客观讲,张廷栋教授是砒霜治疗白血病的主要功臣之一.但不能忽略的事实是,哈医大一院其它许多专家,包括病理,药剂,血液,肿瘤,儿科等大夫在研制和完善这一药物的剂型, 剂量,适应症和给药方式,以及确定治疗最有效的白血病是急性早粒白血病APL或M3, 从最初民间的栓剂改成肌肉注射,再改成静脉注射, 外加葡萄糖输液滴注,这是药师们,尤其是韩太云的主要贡献, 从原来的很低剂量到现在的标准制剂量,儿科大夫也有重要贡献,因为在治疗一位儿童APL患者时,原先的剂量不起效,医院放弃治疗,送药给病患家属,谁知道回家后,赤脚医生把数天的药量当一天的剂量给注射了,连续"超剂量"治疗,结果患者康复,到医院给医生磕头.从此才明白这一剂量可大大提高.(国外在试验这一药物时,也发现按国内成人每天2毫克注射,对有的病人不起作用,后改成按体重给药,才发现能药到病除,据此还获得美国专利权益之一) 另外如果没有80年代以后,病理学家不断在细胞遗传学上的分型和诊断水平提高,也很难搞清究竟哪种亚型白血病对三氧化二砷治疗最有效.当然因为偶然的机会,制备了三氧化二砷单药的注射液,临床上被试验的结果更好,(这里并没有经过系统的临床前动物试验和评价,直接在人身上试了,要是到今天的新药审批,没人敢做这样的试验.上海瑞金医院在该药的药代动力学和分子作用机理,以及取得更好的临床治疗效果方面,以及传播国内这一重要成果起了很关键的作用,但从发现,发明和改进该药物治疗APL, 主要是哈尔滨医生的功劳,这里有张廷栋老先生的贡献,也有许多默默无闻的幕后专家和医生.
90年代后期,笔者在做三氧化二砷项目的尽职调查中,曾经走访了许多当事人,也分别寻访了多位不同科室的医生及患者,总的印象是,这是了不起的医学成果,这是集体智慧的结晶,尤其在那个年代,条件这么差,医生们真的把心思扑在治病救人上,丝毫没有任何功利想法,正因为这样,在最后申请专利和申报成果奖时,才有不同声音和很大争议.
张廷栋的早期工作,没有受到世人关注,是因为最初的工作还比较初步,白血病分型不具体,临床研究工作介绍也很简单和简短,如果按现在的临床研究论文是难以发表或需要做较多补充才能发表.有效率不算太高,另外还有其它药物,尤其是中药辅助治疗,使得外界不容易抓住要害,治疗APL只要用三氧化二砷即可.由于这些地方杂志一般不被文摘收录,加上英文沟通能力弱,自然就无法被外界所了解.其实笔者在走访许多当事人时发现,有大量数据和题材,比如长期生存率,儿童治愈率,复发后如何继续治疗和巩固性治疗,均有许多数据可整理和发表,但这些专家似乎对发论文,并不很感兴趣,有好多早已退休,对名誉和利益看得很轻,相对而言,张廷栋教授算是笔头比较勤的,他与他的伙伴早年不时地发表相关短文,这对他后来所奠定的地位是很有帮助的.当然他也从来不大功独揽,在与他交谈过程中,他坦诚相告,在研制这一药物和改进治疗程序手段,各科室的其它各位专家起了很大作用.经他的介绍,我也有幸认识并走访了好几位医生和患者.其中一名患者治愈后还结婚生子,儿子都参军等等,患者本人还成了医院的医务宣讲者.
另一不能忽略一个重要事实, 作为癌灵1, 2, 3号注射液,本身是复方注射液,它们分别是根据民间偏方中的三种药用成分, 砒霜, 氯化汞,和蟾蜍粉, 二二组合而成的. 开始是肌注,后改为静脉注射,为了避免大剂量一次性注射的不良反应,,药剂房发明把注射液与300-500毫升葡萄糖共同滴注,什么时候把其他二个注射液放弃? 饶毅的文中所引用的癌灵注射液因为毒性很大被放弃了,其实不是指癌灵1号,而是指癌灵2号和3号.癌灵1号与713(因为71年3月研制成而命名)注射液是同一样的东西.医院药房和韩太云药师是在改方和制剂研制上起了重要作用.如果不是因为韩早逝,他绝对是一位药物的重要发明人之一.这点所有人都明白和承认.
那么作为癌灵1号被临床使用多年后,是什么时候什么原因改为今天这种只用三氧化二砷,不用氯化汞的处方呢? 笔者对此访问过若干位当事人,得到比较可信的解释是,药剂房因为缺原料,还有一种说法是因为制备过程氯化汞难溶,怕麻烦,具体时间大约在90年代初,开始使用只含三氧化二砷的砒霜注射液,当地医院把它称为亚砷酸注射液.第一篇发表有系统的临床试验和报告发表应该是在1996年,张鹏教授等血液科的医生发表的自90年代以来治疗的70多位APL患者的临床结果.没错,这是在前人做了大量工作的基础上,所开展的临床研究工作,据张鹏本人透露,上海瑞金医院曾经邀请他和张廷栋教授一起与他们合作,但不知道什么原因,张鹏很快就成局外人了,尽管如此,张鹏课题组还是国内首篇以三氧化二砷注射液单药治疗APL的重要临床论文,70-90年代初的论文基本是以癌灵1号,有不少还外加其它中药辅助治疗.张廷栋课题组所发表的主要论文,都是以癌灵1号为用药,如果他早发现只要三氧化二砷即可,他的论文早就可以写这样的结论,或主持这方面的深入研究.从这点讲,张鹏医生的说法比较可信, 他说他不是三氧化二砷单方注射液的发明者,但他科室是最早系统使用三氧化二砷不加其它西药中药治疗上百位APL患者,并取得70-80%有效率的课题组并在中国血液病杂志发表论文的.我们在尽调过程中,所发现的种种迹象表明,也是支持这样的判断.
仅仅因为文中提到三氧化二砷是主要活性物质,缺乏系统的临床前和临床试验数据和结果,这样是无法作为发现三氧化二砷单药治疗APL的最初发现者,因为民间已经发现用砒霜可以治疗白血病,19世纪欧洲也有类此报道.尤其在白血病亚型还不清楚时,稍有缓解都视为有效.真正让三氧化二砷成今天治疗复发与难治型APL的金标准治疗,是有张廷栋的贡献,也有其它人的重要贡献,不能因为别人不申辩,别人已去世,或别人的论文不重要,就能回避或淡化.从不同角度所做的重要贡献,必须全面加以客观评价.诺奖的评选也是基于这样的原则,不然就不会出现三人分享.
个人看法,三氧化二砷治疗APL是中国人的重要医学成果,张廷栋是其中一位重要的功臣,但不要过于强调他的原初贡献而忽略了其它医生药师的原创性工作,我非常尊敬张廷栋教授和其它的哈尔滨医生,说句公道话,由于自身宣传不够,在世界医学舞台,和国内科技奖方面砒霜治疗APL的重大发明上,上海瑞金医院所得的荣誉似乎超过了哈尔滨医科大学第一附属医院的 Credit,这点是不公平的.
本文引用地址：http://blog.sciencenet.cn/blog-321616-661996.html （2013-2-15 14:02）
王进：后记——兼回答探讨部分网友的问题
在癌灵一号药物的质量上,毕竟是医院制剂,所以质量上并不十分恒定.有的副作用大些.但药物稳定性很好.80年代制备的药物照样很有效.当医院改方制备单纯的三氧化二砷制剂后,中医科和血液科均没有做过对比试验.只是从临床试验角度看,医生感觉没有氯化汞,疗效照样在,似乎副作用还小一些.
从开拓性和长期性讲,中医科是这一领域的主要功臣,张廷栋的确是中医科的主任,是这一领域的领军者,但从临床试验的规范性讲,血液科做的临床试验虽然做得晚,但更加符合和接近GCP的要求.中医科的临床病例更趋于个性化些.好在治疗APL的临床终点观察指标相对简单,注射30-45天后,观察患者血样和骨髓像即可知道是否缓解.
张廷栋的论文中,提到给兔子关注成人10倍的剂量,没有发现任何毒性.因为看不到这些试验是如何设计完成的,仅仅是给出一些结果,这并不严谨客观.事实上,SFDA在正式批准该药物上市时,要求补做动物毒理试验,而动物试验明显三氧化二砷有明显的肝毒性的问题.这个问题,在美国FDA倒没有引起麻烦,在欧洲和日本倒是要求补好多数据
最后,我建议和希望宣传部门,科技部获卫生部能给与一定经费好好调研三氧化二砷是如何被发现或改良成现代西药,这是一个非常精彩的古为今用,中为西用的医药开发案例.不仅可以写出题材生动的故事和报告文学,而且可以帮助我们总结,如何开展富有成效的多学科转化医学研究. 这样的软课题,花钱不多,意义和价值很大.也对科技成果及个人集体贡献能有更客观合理的评价.这对中国科学发展很有帮助. 在这点上,我十分赞同饶毅教授的提法和动议.
本文引用地址：http://blog.sciencenet.cn/blog-321616-662350.html
https://blog.sciencenet.cn/blog-279293-662581.html
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