看了最近饶毅教授写的有关中药砒霜和青蒿素的开发过程, 读来倍感亲切和熟悉. 因为自己曾经对三氧化二砷治疗急性早粒白血病的发现和开发曾作过长达一年的调研. 有点了解和发言权, 特意在此与大家分享.并对饶毅教授的文章作相应补充.

1998年至2001年间, 笔者先后走访哈医大一院十余次,调研访问了许多与三氧化二砷开发有关的医生, 还拜访了长期生存的患者, 对三氧化二砷的开发有了比较全面的了解, 根据我调研和回忆结果，总的印象和背景大致是:

1) 这是一个偶然的发现, 并通过二度开发做成的项目,  最初是在70年代早期, 因为626下乡送医, 哈医大一院医生在巡回医疗中发现被医院判"死刑" 而放弃治疗的癌症患者居然大难不死,了解真相后,方知有民间偏方治疗, 居然控制住病情, 让晚期癌症患者得以生存,并生活自理.于是带着惊喜和好奇,拿回偏方回院里分析, 终于发现"以毒攻毒" 妙方的奥秘.

2) 这是集体智慧和协作的结晶: 药方主要由是韩太云药师配制的, 研制分析过程中, 有病理, 药理, 药剂, 中医, 血液病方面的专家参与, 共同研制, 光从论文和报道署名看, 就会知道这里有许多人的参与. 张亭栋是其中主要一员, 但评功论奖, 并非绝对的第一功臣. 尽管专利是以他一人名义申报的.

3）偏方的组分分拆后所做的药理试验，研制成癌灵一号，癌灵二号和癌灵三号等药物， 有效成分主要是三种，***，氯化汞，和蟾蜍粉。癌灵一号在临床上被证明是最有效的。在临床上所做的适应症，开始比较杂，直到积累足够病例和细胞遗传学分型后，才逐渐知道APL- 急性早粒白血病是最有效的适应症，其他CML，MDS和MM也有效，那是后来的事，但效果远不如APL。这里病理诊断的医生功不可抹。

4) 制剂由最初的拴剂改成肌注, 再改成后来的静脉注射, 是一个逐步改型的过程, 以韩太云药师为首的医院制剂室为此立下汗马功劳. 可惜韩去世太早, 不然大部分功劳要算在他头上. 另一个惊喜是,中西医治疗过程中的偶然发现,最初注射量很低,对有的患者起效不显著. 一位儿童治疗不见好转, 医生配制了足够量的药送患儿回乡. 结果当地赤脚医生把3-5天的剂量按一天剂量注射, 结果歪打正着, 奇迹般地救活了该患儿,从此医生们知道有效安全剂量其实可以更高. Such A Powerful PK Study!

5) 大约在80年代末或90年代初，医院制剂室由于临时缺货，在注射液中没有加入氯化汞，（轻粉）也有一说法是，该原料较难溶，故意忽略不加。 有几批制剂做出来的临床试用后，发现效果不便，副作用还减少。从此该制剂成了单一As2O3有效成分的西药注射液。

6）张亭栋医生所率领的中西医科室，在70-80年代治疗病人时，主要用癌灵一号，外以中药辅助治疗，而且案例不是非常统一，按GCP的原则，有严格的入选标准和治疗方案。但他们小组的前期研究的确在后来更规范的血液科系统研究中起了很好示范引导作用。血液科主任张鹏医生所领导的小组，在90年代初，系统地对100多位APL患者进行诊断和单一药物的治疗，结果发现80%以上患者经过30-45天注射后获得完全缓解（甚至分子水平上的缓解，这里有上海瑞金医院的帮助）所以95-96年在中华血液病杂志所发表的论文，是第一篇最接近规范化临床试验所取得的很有说服力的单药治疗及随访结果临床论文。

7）王振义教授所领导的瑞金医院研究小组，80年代发明了用维甲酸分化诱导治疗APL，取得国际瞩目的研究成果。让90%以上的患者获得CR，完全缓解，但在临床中发现，CR患者会有复发，长期服药还有RA综合症，或抗药性。到了这步，病人就无药可救，只能等死。当瑞金医院知道哈医大一院的成果后，分别邀请张亭栋和张鹏前往上海交流并开展合作，（据张鹏医生透露，不知何因，瑞金医院与他的合作灭有进行下去，瑞金只选择与张亭栋合作） 临床数据显示RA治疗无效或难治型APL用As2O3注射后，明显有效。瑞金医院和血液所接下来做了好多机理研究和人体PK研究，并用英文发表了重要的论文，从此中国医生的这一成果，从中国走向世界。

8）当国外同行通过国际会议和论文了解到这一成果后，引起极大的兴趣。因为王振义教授在RA分化诱导治疗的成就和地位，As2O3 治疗APL的临床论文在美国发表后，立刻吸引国外医药界和投资界的关注。由于APL适应症的患者数很少，大药厂无心对这一孤儿药进行代价昂贵的开发，国内药企也没有魄力购买这一具有世界水平的临床研究成果，所以这一药物最终还是以哈医大一院自己组建的药厂伊达药业名义报批研制和产业化。现在已经转移给双鹭药业接手。

9）笔者97年加入派拉蒙投资公司后不久，就接手三氧化二砷项目的开发，先后到中国10余趟，走访了当年开发这一药物的主要参与者，其中包括张亭栋医生，张鹏主任，金镇敬（病理）孙弘德（中医）胡晓晨等医生, 还有一位做了多例儿童APL治疗的医生。韩太云药师因为过早去世,没有碰面过. 但他的贡献得到多数人肯定. 通过上述走访, 看过一些骨髓片和病历, 大致了解了这一药物开发的历史过程和里程碑，深感这一成果来自不宜，很难用单一人士的科研和创造力能独立完成。即使到90年代以后，消息传开，有瑞金医院加盟合作，尤其有陈国强,陈赛娟,王振义,陈竺等重磅人物参与研究，使得这一成果更加完善和具有可看性及推广价值。

10）在这一成果的归属上，一直在哈医一院内部有很大争议。专利是以张庭栋作为发明人，但参与者有许多重要贡献者和设计者，所以严格意义上讲，把功劳和发现归于一人，并不合理。据说二张的专利权属纠纷一直闹到国家专利局和黑龙江省政府，至今或许都没有彻底解决。另外尽管这一专利早在1995年就已申请，并随后授权，但专利权利太窄，基本没有保护力度，所以国外接连申请了多项专利，制剂专利和给药方式（血药浓度范围（如如何达到Cmax）可以在不侵权的条件下，作出更好的制剂，这样的结局主要是国内缺乏专利保护意识和经验，70-80年代就大量披露试验结果所致，不能不说是一大遗憾。，

11）正因为这一职务发明，内部纠纷根深蒂固，对外合作进展缓慢，让国外机构占了大便宜。Waxman基金会几乎不花什么代价就拿走了国外的开发权。帮助在美国申请了专利，在经历多年没能拿到专利，也没有取得任何临床研发进展的情况下，找到派拉蒙投资公司，此时后者已经投资500万美元以上，开发有自己特有配方和工艺的Trisenox制剂，做完一期临床 并在新英格兰医学杂志发表，处于十分被动的Waxman 基金会没有太多的谈判筹码，只能接受投资方设置的合作条件。最后改药中国专利在美国的申请经过三次Rejection之后，终于在美方投资者高价聘请的律师帮助下，获得了有限的保护，并归PoLaRx Biopharmaceutical在海外独家使用。

12）这个项目在海外的成功虚拟化运作和顺利退出，不在这里详述。但有一点可以说，中国人在APL治疗的创新研发和治疗手段的首创方面，创下了全球最有声望的贡献，APL最有效的治疗均为中国医生所发明。挽救了成千上万名APL患者的生命。至今罗氏和泰瓦分别在销售ATRA和Trisenox 药物，泰瓦今年60多亿美元收购Cephalon药业，后者从CellTherapeutic 公司手里买下Trisenox，最赚钱的是Paramount Capital， 只花了1000多万美元，在三年时间内， 就基本完成了三期临床试验，创下FDA批准新药历史上最快的纪录。赚了超过50倍的ROI， 这里当然有哈尔滨医科大学第一附属医院的巨大贡献和医生的集体智慧，在美国一期临床期间，美国医生通过越洋电话得到中国医生的详细指导，使得临床实验进行非常顺利，FDA高度重视和赞赏中美医生临床合作，也为此项目开下先河，在没有递交任何详细临床资料和GMP原料的情况下，就放行让我们快速启动一期临床。新英格兰医学杂志最快速度发表了临床论文，并加了高度评价的专家编辑评论。