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医药界是否该为“中国人的骄傲”而脸红? 精选

已有 45749 次阅读 2013-1-7 13:17 |系统分类:科普集锦|关键词:中医,西医| 中医, 西医

 医药界是否该为“中国人的骄傲”而脸红?     
       研究中药的中医研究院研究员、中国工程院院士李连达发表文章,谈砒霜治疗白血病是中国人的骄傲(http://blog.sciencenet.cn/blog-715370-650492.html
       李连达的文章写道:“砒霜制剂治疗白血病问题,早在两千年前我国已经对砒霜的药用价值及毒性有一定认识,在古人经验基础上,近代科学家又进行了深入的研究,发现砒霜(三氧化二砷)及青黛、雄黄(二氧化二砷)组成的“青黄散”可以治疗白血病,其后进一步将砒霜精制成三氧化二砷制剂,又经一系列制剂学、药理毒理学及大量临床试验,证实对白血病确实有疗效,陈竺院士及其夫人等专家对其作用机制作了高水平的研究并有重大发现,得到国内外学术界的公认,使这个药在世界推广使用”
       这样的说法,恐怕陈竺和陈赛娟都受不了。
       我相信,陈竺和陈赛娟都不会认为自己是发现砒霜治疗白血病的最大功臣,他们肯定同意我的写法(见http://blog.sciencenet.cn/blog-2237-478156.html),毫无争议的最大功臣是:张亭栋
       如果到今天,研究中药的专家李连达都不清楚事实,令人疑惑中国的医药学界对历史的认识。
       这不是一个人、一篇文章的问题,而是更大的问题:
       为什么中国的医药界、中医药界,一方面自豪中国人发现砒霜治疗白血病,另一方面却集体健忘仍然健在、但已过八十高龄的发现者?
 
       令人好奇:对于埋没张亭栋,有人脸红吗?
 
       以下摘录自饶毅、黎润红、张大庆,供中国中药学界自我反省的时候参考。
      
      
摘录1
三氧化二砷和张亭栋 
 
       砒霜的化学成分为三氧化二砷。 
 
       用砒霜治病,中药有传统,西方也曾用过。含砷的中药有砒霜、砒石、雄黄、雌黄等。北宋的《开宝详定本草》、明朝李时珍的《本草纲目》都记载了砒霜的药性。西方在十九世纪和二十世纪三十年代也曾用三氧化二砷治疗白血病,但未获普遍接受。  
 
       在巡回医疗过程中,哈尔滨医科大学第一附属医院的药师韩太云从民间中医得知用砒霜、轻粉(氯化亚汞)和蟾酥等治疗淋巴结核和癌症。1971年3月,韩太云将它们改制水针剂,称"713"或"癌灵"注射液,通过肌肉注射,对某些肿瘤病例见效,曾在当地风行一时,但因毒性太大而放弃。 
 
       哈尔滨医科大学附属第一医院中医科的张亭栋与韩太云合作继续此工作。1972年后,张亭栋等一方面主要集中做白血病,而不是无选择地应用于很多疾病,另一方面他们分别检测“癌灵”的组分,发现只要有砒霜就有效,而轻粉带来肾脏毒性、蟾酥带来升高血压的副作用,后两者无治疗作用。 
 
       他们的第一篇论文发表于1973年。张亭栋、张鹏飞、王守仁、韩太云在《黑龙江医药》报道他们用“癌灵注射液”(以后也称“癌灵1号”)治疗6例慢性粒细胞白血病病人。他们明确知道主要用了砒霜的化学成分“亚砷酸(三氧化二砷)”和微量“轻粉(氯化低汞)”。经过治疗,6例病人症状都有改善,其中一例为慢性白血病发生急性变的患者也有效。该文还提到还在研究对急性白血病的治疗效果。 
 
       1974年,他们以哈医大一院中医科和哈医大一院检验科署名在《哈尔滨医科大学学报》发表“癌灵1号注射液与辨证论治对17例白血病的疗效观察”,总结从1973年1月至1974年4月对不同类型白血病的治疗效果,发现“癌灵1号”对多种白血病有效、对急性白血病可以达到完全缓解。1976年哈医大一院中医科曾撰文“中西医结合治疗急性白血病完全缓解五例临床纪实”,介绍5例经治疗后完全缓解的患者的诊治过程及各种临床表。 
 
       1979年,荣福祥和张亭栋在《新医药杂志》报道“癌灵1号”治疗后存活4年半和3年的两例病人,皆为急性粒细胞性白血病。 
 
       1979年张亭栋和荣福祥发表他们当年的第二篇论文,在《黑龙江医药》,题为“癌灵一号注射液与辩证论治治疗急性粒细胞型白血病”,总结他们从1973年至1978年治疗急性粒细胞型白血病共55例。其中1973年至1974年单用“癌灵一号”治疗23例,1975年至1976年用“癌灵一号”加其他中药和少量化疗药物治疗20例,1977年至1978年用“癌灵一号”加其他中药和加少量化疗治12例。对每一个病例,他们都根据血象分型,有明确的疗效观察。全部55例都有不同程度的好转,缓解率70%,12例完全缓解,对病人的毒副作用小。他们还用十倍于成人的剂量,给12只家兔注射“癌灵一号”,未见心、肝、脾、肾毒性作用。如果说,1973年的论文是他们发现“癌灵一号”的开创性论文,1979年这篇就是张亭栋等有关 “癌灵一号”的代表性论文。 
 
       有三个重要问题值得讨论:1)张亭栋等是否确切知道治疗癌症的作用来源于“癌灵一号”,而不是同时使用的其他中药和化疗西药;2)他们是否意识到“癌灵一号”的作用来源于三氧化二砷,而无需汞;3)他们是否知道三氧化二砷对急性早幼粒细胞白血病的作用。 
 
       这三个问题,在1979年《黑龙江医药》杂志中可以看到张亭栋和荣福祥有明确答案:1)有三例病人(一位成人、两位儿童),单纯使用“癌灵一号”,不用其他中药、不用化疗西药,也显示疗效,其中当时儿童存活已经4年,成人已存活9个月。在使用其他中药时,他们也指出其他中药并非治疗白血病、而用来支撑病人身体状况;2)在第11页,他们指出“癌灵一号”之有效成分为三氧化二砷;3)在第10页和第11页,他们两次明确指出对早幼粒型白血病效果最好。 
 
       可以说,到1979年,张亭栋和不同的同事合作发表的论文,清晰地奠定了我们今天的认识:三氧化二砷可以治疗白血病,特别是急性早幼粒白血病(法国-美国-英国FAB分型的M3型白血病,也即acute promyelocytic leukemia,APL)。 
 
       1981年哈尔滨医科大学附属第一医院中医科 (文章最后注脚标明 指导:张亭栋;执笔:李元善,胡晓晨;参加人:李明祥,张鹏飞,荣福祥,孙洪德,李会荣,吴云霞,检验科血研究室)在《黑龙江中医药》发表“癌灵1号结合辨证施治治疗急性粒细胞白血病73例临床小结”,报道“癌灵一号”对急性粒细胞白血病完全缓解率达24%、总缓解率达86%。1982年的全国中西医结合治疗白血病座谈会上,张亭栋、李元善交流了“癌灵1号治疗急性粒细胞白血病临床实验研究—附22例完全缓解分析”和“98例非淋巴细胞白血病分型与临床疗效探讨”。 
 
       1984年,张亭栋和李元善在《中西医结合杂志》发表“癌灵1号治疗急性粒细胞白血病临床分析及实验研究”,总结他们1972年以来治疗的81例急性粒细胞白血病,分析其中完全缓解的22例。他们指出,完全缓解的22例中,7例为M2型,15例为M3型白血病。他们也再次指出“以M3型效果尤为显著”。1985年张亭栋等撰写“癌灵1号(713)注射液治疗急性非淋巴细胞白血病临床观察及实验研究”。 
 
       1991年在《中医药信息》杂志,孙鸿德、马玲、胡晓晨、张亭栋、荣福祥、王钦华、李金梅、冯秀芹发表“癌灵1号结合中医辨证施治急性早幼粒白血病长期存活16例报告”,应该是延伸1984年张亭栋和李元善的文章。他们报道从1974年到1985年以“癌灵一号”治疗急性早幼粒白血病32例,19例完全缓解,16例存活超过五年。 
 
       1992年,孙鸿德、马玲、胡晓晨、张亭栋在《中国中西医结合杂志》发表“癌灵1号结合中医辨证治疗急性早幼粒白血病32例”,作为“经验交流”,实质相同于1991年论文。比较奇怪的是,英文文献基本都引用这篇文章。该文同1991年论文一样都是中文,内容不过是1991年论文的简介,而实际发现最早发表于1973年,到1979年已明确了对APL的作用最好。而1992的论文在本质上与1979年的文章无差别,既没有改变所用的药物成分、也没有改变适应症。可见国际同行对于此一重要发现的年代毫不知情。 
 
 
       摘录2
 
中国对于急性早幼粒白血病治疗的贡献 
 
       急性早幼粒白血病(APL),曾被认为是白血病中比较凶猛且易致死的一种。1973年,法国巴黎第十大学的Bernard等报道他们自1967年以来用西药(daunorubin,柔红霉素)治疗APL的结果。此后蒽环类抗生素(anthracycline,包括柔红霉素)和阿糖胞苷(cytosine arabinoside)的化疗方案成为世界上治疗APL的主流方法。1973年张亭栋等发现三氧化二砷(As2O3)对白血病的治疗作用,至1979年完全清楚其最佳适应症为APL。 
 
       1983年,Koeffler 总结了多种化合物(包括维甲酸)在体外细胞培养对人白血病细胞的分化作用。1983年,美国明尼苏达大学的Flynn等报道用13-顺式维甲酸治疗一例APL病人,缓解了白血病、但病人后因其他缘故去世。1984年,瑞典Lund大学医院内科的Nilsson报道用13-顺式维甲酸治疗一例APL。1986年荷兰的Daenen等报道用顺式维甲酸治疗一例APL。1986年美国西弗吉尼亚大学的Fontana等报道用13-顺式维甲酸治疗一例APL。 
 
       1985年,上海第二医科大学王振义用全反式维甲酸治愈一例5岁白血病儿童。1987年王振义课题组在英文版《中华医学杂志》报道用全反式维甲酸(合并其他化疗药物或单独)治疗六例APL病人。1988年,王振义课题组在美国《血液》杂志发表论文,总结他们用全反式维甲酸治疗24例APL病人,获得完全缓解。这篇论文使全反式维甲酸在国内外较快得到重复和推广,为APL病人带来福音。 
 
       1995年,大连解放军中医血液病专科中心黄世林、郭爱霞、向阳、王晓波和大连医科大学附属第一医院的林慧娴、富丽等在《中华血液学杂志》发表“复方青黛片为主治疗急性早幼粒白血病的临床研究”,以复方青黛片治疗60例APL,完全缓解率达98%。所用中药复方含青黛、太子参、丹参、雄黄,其中雄黄含硫化砷(arsenic disulfide)。 
 
       1996年2月,哈尔滨医科大学第一临床医院的张鹏、王树叶、胡龙虎、施福东、邱凤琴、洪珞珈、韩雪英、杨惠芬、宋颖昭、刘艳平、周晋、金镇敬在《中华血液学杂志》发表“三氧化二砷注射液治疗72例急性早幼粒细胞白血病”,总结他们自1992年至1995年用三氧化二砷(不含汞)治疗130例APL病人中完成一个及以上疗程的72例。初治患者完全缓解率为73%,复发患者完全缓解率为52%,与全反式维甲酸无交叉耐药。 
 
       1996年8月1日美国《血液》杂志发表陈国强、朱军、石学耕、倪建华、仲豪杰、Si GY、金小龙、唐玮、李秀松、熊树民、沈志祥、孙GL、马军、张鹏、张亭栋、G Claude、陈赛娟、王振义、陈竺的合作论文,报道陈竺、王振义、陈赛娟等带领上海血液研究所,用体外培养白血病细胞,研究三氧化二砷治疗白血病作用的分子机理。 
 
       1997年,徐敬肃、段秀锦、徐莹、辛晓敏、宋晓红、张庭栋(原文笔误“张亭栋”的名字)在《中国血液学杂志》报道对于一例反复发作三次的APL病人,每次用“癌灵一号”,获得20年存活。 
 
       1997年《血液》杂志发表上海的沈志祥、陈国强、倪建华、李秀松、熊树民等论文,他们用纯三氧化二砷治疗15例APL,其中10例只用三氧化二砷,取得90%的完全缓解率。 
 
       1998年,世界最权威的医学杂志《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表美国纽约的Sloan-Kettering癌症纪念医院和康奈尔医学院的Soignet等的论文。他们给常规化疗后复发的12例APL病人使用三氧化二砷,观察到11例完全缓解,其机理可能和细胞部分分化和细胞凋亡有关。 
 
       NEJM文章导致国际医学界广泛接受三氧化二砷对APL的治疗作用,起到了此前20多年中国医生在中文杂志上未能起到的作用。 
 
       摘录3
迟迟未至的认同  
       张亭栋虽然被《纽约时报》报道过,但未受中国的肯定,在国际学术和医学界也基本继续默默无闻,其原因不在于矛盾。他的研究小组,有人(孙鸿德)提出过专利争议,但时间比较晚、且未获法庭赞同。从1973年开始发表的论文可以看到,张亭栋的关键作用很清晰。他未被很好地认可,可能与他工作地点有关,也和他英文论文较少、缺乏国际视野和国际交流有关。不能完全排除他本人未充分意识到其工作重要程度的可能性。 
 
       1998年,在《中西医结合杂志》,陈国强、陈赛娟、王振义、陈竺在专题笔谈中介绍“自70年代初期,哈尔滨医科大学(以下简称哈医大)在临床实践中发现三氧化二砷(简称氧化砷)治疗急性早幼粒白血病(APL)有效。近两年来,我们与哈医大合作,应用氧化砷注射液治疗对全反式维甲酸(ATRA)和常规化疗药物耐用的APL复发病人”,肯定了哈医大的工作。 
 
       但几乎所有英文文献作者似乎都不知道张亭栋的关键作用,引用的文献不提他的名字。而且,几乎所有英文文献并不知道张亭栋早在1973年到1979年就已经发表论文,报道他们发现三氧化二砷治疗白血病的作用。很多英文文献,包括国内学者在国外发表的文献以及国外学者的文献,都将三氧化二砷治疗白血病的发现引用成1992、甚至1996年。例如,重复中国结果、也非常有助于将中国发现推到世界的1998年Soignet等的论文,在摘要中说中国有两篇报道三氧化二砷治疗APL的文章,在引言中称中国最近有报道三氧化二砷可以引起APL完全缓解,然后引用了孙鸿德等1992年《中西医结合杂志》的短篇“经验交流”、张鹏等1996年《中国血液学杂志》、沈志祥等1997年《血液》等论文,而未引用张亭栋发表于1973和1979的文章。 
 
       1996年《科学》记者对三氧化二砷的介绍,虽然介绍了张亭栋,但说他的文章发表于1992年。 
 
       张亭栋本人很少发表英文论文。2001年,张亭栋和陈国强为共同第一作者(其他作者为王铸钢、王振义、陈赛娟,通讯作者为陈竺)在国际期刊《癌基因》发表论文,介绍三氧化二砷。在引言中,他们称最近发现三氧化二砷对APL的作用,引用陈国强等1996年《血液》论文。在正文第二页内,说三氧化二砷的研究始于1971年,但未引用文献。号称治疗了一千多不同癌症的病人,观察到对几种癌症的作用,包括“慢性粒细胞白血病、淋巴瘤、食管癌、和特别是APL”,但也未引用文献。然后,文章说对APL作用的初步报道于1992年,也是引用孙鸿德的“经验交流”。这样,张亭栋本人作为第一作者的英文文章就未引用自己1970年代的几篇文献,全部淹没了自己在1973年和1974年公开发表的三氧化二砷对白血病的疗效、和1979年明确提出对APL疗效最好的发现。 
 
       2002年朱军、陈竺、Lallemand-Breitenbach、de The等在《自然综述癌症》介绍砒霜治疗作用时,在插图中显示了1970年代张亭栋的里程碑工作,但引文是孙鸿德等(1992)和张鹏等(1996)的论文,在参考文献中孙鸿德文章下注明它“证明三氧化二砷治疗APL作用的第一篇论文”)。 
 
       因为1992和1996这两篇文章是中文文章,而且它们未引用1970年代的文献,所以,国外学者即使请人翻译这两篇的全文、也不能从中知道原始文献。 
 
       王振义和陈竺2008年在《血液》杂志综述APL研究进展,对于三氧化二砷对多种癌症的治疗,引文为朱军等(2002)的文章。对三氧化二砷治疗APL引文为孙鸿德等(1992)、以及张鹏等(1996)、陈国强等(1996)、沈志祥等(1997)、牛等(1999)。 
 
 
摘录4
砒霜和白血病文献 
 
张亭栋,张鹏飞,王守仁,韩太云(1973) “癌灵注射液”治疗6例白血病初步临床观察.黑龙江医药 1973(3): 66-67. 
 
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哈医大一院中医科,哈医大一院检验科 (1974). 癌灵1号注射液与辨证论治对17例白血病的疗效观察. 哈医大学报 1974(2):25-30. 
 
荣福祥,张亭栋(1979). 急性粒细胞性白血病长期存活2例报告. 新医药学杂志 1979(6):31-34.  
 
张亭栋和荣福祥(1979).癌灵一号注射液与辩证论治治疗急性粒细胞型白血病. 黑龙江医药 1979(4):7-11. 
 
哈尔滨医科大学附属第一医院中医科 (指导:张亭栋执笔: 李元善 胡晓晨 参加人:李明祥 张鹏飞 荣福祥 孙洪德 李会荣 吴云霞 检验科血研究室)(1981)癌灵一号结合辨证施治治疗急性粒细胞型白血病73例临床小结. 黑龙江中医药 1981(4):28-30. 
 
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Koeffler HP (1983). Induction of differentiation of human acute myelogenous leukemia cells: Therapeutic implications. Blood 62:709-721. 
 
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三氧化二砷发现权之争
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