生活在中美洲和南美洲北部的毒蛇 terciopelo （Bothrops asper） 咬一口，每年造成数百人死亡。更多的人被毒液破坏肌肉的毒素致残，因为现有的治疗方法在预防组织死亡方面基本上是无效的。现在，研究人员报告说，一种曾经很有前途的新药，一种可以抵消毒蛇毒液中有害毒素的抗体，在动物试验中失败了。但是，它失败的方式 - 加剧毒素对小鼠的损害并最终杀死动物而不是保护它们 - 可能会揭示抗体生物化学的新方面，并有助于拯救蛇咬伤和其他毒素的受害者，科学家今天在Nature Communications上报道。

“在医学和自然界中，任何事情都可能发生，”华盛顿州塔科马市MultiCare Health System的微生物学家Siu-Kei Chow说，他没有参与这项工作。“这绝对是一个有趣的现象......[并]为抗体开发带来新的见解。

克里斯托弗·索伦森（Christoffer Sørensen）是一名抗体发现科学家，在丹麦技术大学（DTU）读研究生时，他花了数年时间研究这种新药。他与他的顾问、毒素学家和生物工程师安德烈亚斯·劳斯特森-基尔（Andreas Laustsen-Kiel）一起开发了一种抗体，可以抓住蛇毒中一种叫做肌毒素II的毒素并中和它。一系列实验室和动物试验表明，这种抗体非常有效：当与蛇毒或毒素混合时，它可以防止对细胞和小鼠肌肉的损害。因此，在 2022 年，该团队为该抗体申请了专利，并开始撰写一篇论文，向科学界展示该药物。

但是，在他提交论文的两天前，索伦森收到了哥斯达黎加大学（UCR）合作者的电子邮件。当他们观察抗体在接受毒液后给小鼠治疗时防止了多少肌肉损伤 - 所谓的救援试验 - 他们发现抗体没有减少损害，而是恶化了它并杀死了小鼠。这种现象被称为抗体依赖性增强。“我们都感到非常惊讶，”UCR的毒素学家Bruno Lomonte说，他研究蛇咬伤治疗已有20多年。“这在毒素学中是前所未有的发现。索伦森迅速修改了他的论文，以解释这一令人惊讶的发现。“那48小时很有趣，”他说。

他现在是DTU的博士后研究员，他说该团队还不确定发生了什么。首先，研究人员想知道他们为帮助抗体在体内持续更长时间而进行的修改是否可能在某种程度上是罪魁祸首，因此他们取消了它们。抗体的致死性降低，但仍然没有保护作用。然后，他们切掉了抗体的核心，只留下了与毒素结合的两个分子臂，结果甚至更奇怪。尽管这些较小的抗体片段通常具有保护作用，但五分之一的小鼠仍然莫名其妙地死亡。研究小组还发现，在与毒液一起接受抗体的小鼠中，肾脏受损，但在单独接受毒液的小鼠中却没有。“这仍然是一个谜，”索伦森说。

Laustsen-Kiel怀疑，通常攻击细胞膜的肌毒素II可能搭上了抗体的顺风车，使其更容易进入小鼠的细胞。这发生在其他一些病原体上：例如，登革热病毒使用一些抗体作为进入免疫细胞的门票。

虽然这是第一次发现蛇毒的抗体依赖性增强，但科学家们已经发现了对其他一些毒素的类似作用。大约十年前，Chow发现了增强炭疽毒素最后期限的抗体。但他说，这种抗体在一种体内试验中从保护性转变为在另一种体内试验中有害，这是一个新的、有趣的发现，值得进一步研究。

尽管初步结果令人失望，但它们可以帮助指导其他研究人员寻找蛇咬伤的抗体药物。目前的治疗方法 - 从注射毒素的动物血液中提取的抗蛇毒血清 - 必须保持低温，并可能导致危及生命的过敏反应。因此，每年仍有数十万人因蛇咬伤而致残或死亡，特别是在农村地区。这就是为什么在2019年，惠康信托基金会宣布了一项8000万英镑的计划，以改进抗蛇毒血清，并为研究人员所谓的“最被忽视的热带疾病”开发新的治疗方法。Laustsen-Kiel 和 Sørensen 推测，抗体依赖性增强可能是任何靶向细胞膜或作用于细胞内的毒素的问题，包括来自世界上最致命的蛇的毒素以及许多细菌和真菌毒素。

Sørensen说，他希望这篇论文能够促使其他研究人员在药物开发的早期进行抢救分析，以避免在进入下一步之前多年的工作付诸东流。“我们不知道有这个活板门，你可以从这个过程中掉进去。