博主：肥胖和寿命的关系比较复杂，年轻时期，肥胖意味着衰老加快，因为肥胖的许多改变和衰老呈现类似的分子特征，肥胖者也更容易出现代谢性疾病。但60岁意识老人，体重适当增加则能延长寿命。总之肥胖和衰老之间并不是简单线性关系，还需要更多系统研究。按照目前的证据，年轻时候尽量别太胖，年老时期尽量不要太瘦，这可能是最理想的。但胖瘦并不是那么容易控制的。

世界卫生组织 （WHO） 的战略愿景是“所有人都能健康长寿”。然而，随着人口老龄化的迅速增加和令人生畏的人口结构变化，所有国家都将很快面临挑战，需要采取全球合作行动，以尽量减少对健康、社会和经济的影响。无论教育程度、社会经济变量和地理位置如何，尽管女性一生的健康状况较差，但女性的寿命仍比男性长。然而，除阿尔茨海默病外，女性与慢性病相关的死亡率低于男性。这些死亡率和发病率差异的潜在生物学基础生物学仍然知之甚少。衰老被定义为结构和生理功能的内在和渐进性下降，被认为是所有慢性病的主要危险因素，也是生命晚期多病症和最终死亡的决定因素。因此，正如老年科学假说所假设的那样，由于衰老的生理学在大多数慢性疾病中起着重要作用，因此直接治疗衰老应该会延缓多种慢性疾病的发作或减轻严重程度。在模式生物中，针对衰老的干预措施导致寿命的持续延长和健康保持，直到生命的晚期，通常是以性别特异性的方式。

老年人实现和维持健康生活受到包括肥胖在内的一系列代谢风险的影响。在2017-2018年，肥胖患病率在任何年龄段达到~40%至45%，到2030年，每两个成年人中就有一个患有肥胖症。人口老龄化的快速发展，加上肥胖率的上升，对全球健康构成了严重威胁，特别是肥胖影响了心血管疾病、糖尿病和癌症等非传染性疾病的严重程度。十多年前就定义了衰老的九个标志，这导致了一种概念，即旨在干扰生物衰老的干预措施可能更容易实现。此后，人们做出了一些努力来确定分子衰老与慢性疾病（包括肥胖）之间的共性 。氧化损伤的积累、基因组不稳定性增加、炎症和细胞凋亡，以及线粒体功能、自噬和细胞蛋白稳态的降低，都已记录在衰老和肥胖中发生（图 1）。与衰老的这些共同特征一致，肥胖已被证明会缩短寿命并促进过早衰老表型 。然而，肥胖与死亡率增加之间关联的生物学基础仍然知之甚少，除了肌肉减少性肥胖，肥胖伴有骨骼肌质量减少。在人口水平上，肥胖的患病率随着年龄的增长而增加，直到生命的相对较晚，此时在人类和实验动物中都经常观察到体重减轻。尽管如此，即使在相同条件下饲养和喂养的基因相同的实验动物中，个体动物的体重和体脂变化也存在很大差异，这在环境因素和生活方式选择起着重要作用的人群中更为明显。直接比较年龄如何影响肥胖发展的研究数量有限，动物模型中的研究显示，关于高脂肪饮食导致体重增加是否更明显，以及与肥胖相关的许多负面代谢效应是否在老年动物中增强。.由于肥胖和衰老是具有分子共性的复杂过程，因此剖析衰老如何加剧肥胖和肥胖相关症状是复杂且具有挑战性的，特别是因为大多数关于衰老和肥胖之间关系的研究都是横断面的。为了解决这个问题，需要对肥胖个体的衰老进行纵向研究，以正确评估肥胖与死亡率增加之间的直接关系，如肌肉减少性肥胖所示，以及任何此类长期关联的后果。

体脂分布、静息能量消耗和衰老

许多抗衰老干预措施可以导致体重减轻，相反，肥胖症的治疗有可能延长健康寿命和寿命。事实上，肥胖和衰老都是复杂且高度异质的疾病，两者之间的关系也是如此。肥胖的定义是体重指数 （BMI） 高于 30 kg/m2;然而，BMI不足以表明肥胖可能导致代谢功能障碍或其他与衰老相关的表型变化的程度。脂肪组织的两种主要形式，内脏 （VAT） 和皮下 （SAT），对生理学的许多方面都有不同的影响，其中 VAT 在促进胰岛素抵抗和炎症方面发挥着更突出的作用。与此一致，大量研究表明，SAT和VAT的肥胖与死亡风险之间的关联不同，包括研究表明，内脏肥胖增加是比BMI更强的死亡风险指标，而SAT组织增加与较低的死亡风险相关。同样，SAT被发现与超重女性的死亡率呈负相关。VAT与SAT的比例在男性和女性之间差异很大，并且通常随着年龄的增长而增加，同时脂肪因子信号的变化和循环炎症因子的含量增加。尽管许多循环促炎脂肪因子的丰度随着年龄和肥胖而增加，但脂联素是最重要的抗炎脂肪因子之一，随着年龄的增长而增加，但在肥胖个体中下降。因此，促炎和抗炎标志物之间的充分平衡对于延缓疾病发作至关重要，如百岁老人所示。随着衰老和肥胖而发生的脂肪组织的重塑和细胞组成的变化也与免疫细胞的积累有关，尽管已经确定了老年人与肥胖个体的脂肪组织中存在的免疫细胞类型的重要差异。肌间和肌内脂肪组织积累也随着年龄的增长而增加，大腿肌间脂肪与男性死亡风险增加有关。内脏肥胖和脂肪组织总量的增加会加重肌肉减少症，肌肉减少症是随着年龄增长而自然发生的与年龄相关的肌肉质量和力量损失。在这种情况下，肥胖与肌肉减少症（称为肌肉减少性肥胖）相结合，对（长期）残疾、代谢疾病、合并症和死亡率具有协同作用，因此对老年人来说是一种可能危及生命的情况。

图 1.肥胖和衰老之间的分子和生理相似性。

长期以来，代谢率的降低一直被认为是随着年龄增长而增加肥胖的可能驱动因素之一。然而，最近一项针对人类的研究报告称，由体重调整的能量消耗直到60岁之后才会下降，因此不太可能推动中年人体重的增加，也与总脂肪或身体脂肪百分比的增加无关。纵向研究报告称，静息代谢率随着年龄的增长而下降，而晚年代谢率的增加与死亡率、多发病和一些与年龄相关的疾病有关。此外，老年人的无意体重减轻伴随着死亡风险的增加。在生命后期保留脂肪量预示着在正常衰老条件下和响应实验动物的抗衰老干预的存活率增加。 与年长的同龄人相比，患有肥胖症的年轻人因糖尿病和心血管疾病而损失的寿命年数更大。总之，肥胖会加速年轻人的衰老，但随着年龄的增长，脂肪量和死亡率之间的关系会发生变化。肥胖（BMI > 30）与更高的死亡风险相关;然而，超重个体（BMI = 25 至 30）的死亡风险与健康个体（BMI = 18.5 至 24）或体重不足（BMI < 18.5）范围内的个体相似或更低，这表明体重与衰老/死亡率之间没有简单的线性关系。在老年人群中，高于“健康体重”的潜在好处似乎更为明显。事实上，减轻老年人体重的干预措施有时可以带来健康和长寿的好处，尽管据报道这些方法的益处较小甚至有害。展望未来，动物模型和人体研究中的纵向评估应更深入地探讨体重、脂肪量和脂肪组织类型（VAT 与 SAT）的变化如何影响不同生命阶段与年龄相关的表型变化和死亡风险。反过来，从这些研究中获得的见解将进一步阐明肥胖和衰老之间存在的复杂关系，并为不同年龄的人提供更个性化的治疗建议。

图 2.不同的抗肥胖和抗衰老疗法影响体重、健康寿命和寿命的方式。

靶向脂肪组织会恢复长寿吗？

由于肥胖和衰老具有共同的分子特征，因此可以合理地假设针对脂肪组织治疗肥胖症的疗法也可能影响衰老过程或影响寿命。减少能量摄入的营养干预经常用于肥胖和相关代谢紊乱的一线管理。在没有营养不良的情况下限制每日卡路里可以减轻体重、增强健康并延长寿命，这可能是通过推迟和降低与年龄相关的慢性疾病（包括肥胖症）的发病率来实现的。有趣的是，与减肥和长寿相关的分子通路在人脂肪组织中因热量限制而重塑。除了卡路里之外，调节食物摄入量的策略，如膳食大小、两餐间隔时间、禁食时间和卡路里负荷时间，都能够影响生物体的新陈代谢和存活，在饮食诱导和基因改造的肥胖临床前模型中都有显着的结果。此外，喂养模式与食欲和饥饿的昼夜节律成分的一致性似乎取得了最大的益处。 引人注目的是，已经发现基于能量限制的干预措施对健康和生存的有利影响，在没有体重减轻的情况下或尽管存在体重恢复周期。 然而，其他研究表明，基于能量限制的干预措施的潜在益处是依赖于减肥。 此外，虽然许多干预措施在健康和肥胖条件下改善代谢功能并降低死亡率，但其他干预措施仅在肥胖条件下导致寿命延长，同时仍然在其他健康的小鼠中赋予强大的生理健康益处。在没有体重变化的情况下，生酮饮食的等热量还可以延长成年小鼠的寿命和健康。此外，美国国家老龄化研究所干预测试计划最近的工作报告说，一些最有效的抗衰老化合物（雷帕霉素，阿卡波糖和17α-雌二醇）的寿命延长通常不会减轻体重，并且通常以性别特异性方式。事实上，雷帕霉素导致体重大幅增加。这项研究还观察到雷帕霉素治疗的动物的VAT中炎症性巨噬细胞数量较高，这与抗衰老干预的预期相反，因为炎症性巨噬细胞已被证明会随着年龄的增长而在脂肪组织中积累。总之，尽管肥胖可能会促进衰老过程的某些方面，但驱动衰老和肥胖的潜在因素在许多方面是不同的。总体而言，在解释抗肥胖和抗衰老干预措施的效果时，应考虑对健康寿命和寿命之间差异的新见解。

与饮食习惯的改变一起，促进身体活动是肥胖治疗的一线选择。治疗性运动对肥胖症的健康益处是毋庸置疑的，包括增加能量消耗、减少脂肪组织和减少慢性炎症等。通过恢复有机体健康，中等强度的运动已被证明可以维持健康并减轻衰老的主要标志，从而降低全因死亡风险。 有趣的是，在超重久坐不动的人中，间歇性但剧烈的体力活动似乎与锻炼者的剧烈体力活动产生类似的效果，从而降低全因心血管疾病和癌症死亡率。总体而言，人类定期进行体育锻炼似乎与预期寿命增加0.4至6.9年有关。在动物模型中，已经发现不同的运动范式对与健康寿命相关的参数有有益的影响，但已发表的工作未能证明最大寿命延长的实质性改善。 身体活动已被证明可以增加无脂肪质量并改善骨量，从而部分预防晚年肌肉减少症和骨折。衰老和肥胖也会导致肌因子失调，在这种情况下，运动也可以抵消肌肉减少性肥胖。

尽管如此，尽管被认为是真正的复方药丸，但运动和其他生活方式的改变通常与依从性差有关，并且在干预结束后不久通常会观察到体重反弹。美国食品和药物管理局 （FDA） 批准的九种抗肥胖药物可用于长期减肥策略的辅助使用。其中，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）利拉鲁肽和索马鲁肽已被证明可以减轻体重，降低食欲，增加饱腹感和饱腹感，最近被一些人认为是一种潜在的老年治疗药物。每周服用GLP-1 RA tirzepatide也提供了体重的实质性和持续减轻。有趣的是，GLP-1 RA 对脂肪组织的影响是仓库特异性的，在某些情况下可增强褐变或促进健康的脂肪组织扩张。在分子上，GLP-1 RA 可防止与衰老相关的主要危险因素，包括氧化应激增加、细胞衰老、线粒体功能障碍和慢性炎症。最近有关于GLP-1 RAs对多种年龄相关疾病的保护作用的报道，包括逆转大脑衰老和预防肌肉减少性肥胖。 此外，阿卡波糖的延寿作用可能部分介导于 GLP-1 的产生。因此，尽管GLP-1介导的寿命延长尚未见报道，但这些研究表明GLP-1 RAs是减缓衰老过程的有前途的治疗策略。然而，尽管一些抗衰老干预措施可以减轻体重，并且一些抗肥胖治疗有可能延长寿命，但其他干预措施已被证明仅对其中一种情况具有选择性（图2），目前尚不清楚旨在减少肥胖的治疗是否会延长寿命，尤其是在健康个体中。

结论和未来方向

需要对衰老进行转化纵向研究，以确定在没有和存在慢性疾病的情况下衰老表型变化的正常轨迹，以及已知促进模式生物健康和生存的干预措施对这些轨迹的影响。这些研究将有助于我们了解衰老的潜在生物学机制，从而能够开发干预措施和疗法，以延长无病期并促进健康老龄化。