当我们生病了，我们可能会发冷、发烧和疼痛，感到疲倦、失去食欲或逃避我们通常喜欢的人和活动。这些生理反应被称为疾病行为，尽管令人不快，但它们对于重组身体功能、帮助身体应对疾病以及优先利用资源抗击感染至关重要。疾病行为是由大脑驱动的，但大脑是如何知道有感染的呢?Ilanges等在《自然》杂志上撰文，描述了大脑中协调小鼠疾病行为的特定神经元群体。

作者在他们的实验中使用了一个成熟的动物感染模型。他们给小鼠注射了一种被称为脂多糖(LPS)的分子，这种分子存在于细菌中，被广泛用于模拟细菌感染。虽然LPS治疗不能全面反映细菌感染的各个方面，但它可以很好地控制动物的病情，并最大限度地减少动物之间的差异。此外，它使研究人员能够将宿主应答与可能由细菌引起的组织和器官继发性损伤分离开来。研究人员给小鼠注射了控制剂量的LPS，从而导致进食和饮水减少，停止运动，并降低动物的核心体温。 

接下来，Ilanges和同事们分析了注射LPS后动物大脑中一种被称为FOS的蛋白质的产生——一种活化细胞的标记物。他们观察到许多大脑区域的神经元活动迅速增加，包括脑干的两个区域:孤束核(NTS)和相邻的最后区(AP)。为了确定可能介导疾病行为的特定神经元群体，作者对LPS注射后NTS和AP中激活的神经元进行了单核RNA测序。测序使研究人员能够生成LPS激活神经元的基因表达谱，并将其与无LPS感染的基线条件下的神经元表达谱进行比较。这揭示了8个神经元群被LPS激活。

对这些神经元群体的选择性操作揭示了其中一种神经元在介导疾病行为中的关键作用，这种神经元的特征是一种名为垂体腺苷酸环化酶激活肽（Adcyap1）的神经肽分子的表达。在注射LPS的小鼠中，抑制Adcyap1神经元可减轻疾病症状并阻止进食、饮水和运动的停止。相比之下，在未暴露于感染或LPS的健康小鼠中，这一神经元群的靶向激活触发了疾病行为，这意味着Adcyap1神经元与驾驶疾病行为有关。

有趣的是，虽然抑制Adcyap1神经元可以减弱疾病行为的某些方面，但它并没有影响核心体温。其他神经元是否也参与了这种效应?Ilanges和他的同事们发现了许多其他的大脑区域也会被LPS激活。其中最突出的是视前区，它是调节体温的关键，在大脑的下丘脑中发现。Osterhout等人今年在《自然》杂志上发表的另一篇论文报道了与这一观点一致的结果。研究发现位于下丘脑终板(OVLT)血管器官和周围腹侧内侧视前区(VMPO)的细胞群在调节核心体温、寻求温暖的行为、食欲丧失和对LPS的反应性运动减少方面发挥着作用。

图1 |调节疾病行为反应的脑区，动物和人类的感染会引发一系列疾病行为，包括寒战、发热、疼痛等。Ilanges等在小鼠中研究了这些行为的神经元基础。他们给这些动物注射了一种来自细菌的致病分子，称为脂多糖(LPS)，它可以模拟细菌感染，使健康的老鼠生病。研究人员表明，某些脑干区域的神经元——被称为最后区(AP)和孤束核(NTS)——被LPS激活并介导疾病行为。这项工作补充了另一项研究，该研究确定了大脑下丘脑中触发这种行为的部分——终板血管器官(OVLT)和腹内侧视前区(VMPO)。

 也许这两个脑区——脑干的AP和NTS，以及下丘脑的OVLT和VMPO——在控制疾病行为方面具有互补或重叠的作用(图1)，前者导致运动停止，后者导致体温变化，并且两者都控制食欲丧失。有趣的是，AP和OVLT是少数缺乏血脑屏障保护结构的大脑区域中的两个，血脑屏障可以防止体内有害物质进入大脑。因此，体内细菌等病原体产生的信号可以进入AP和OVLT，并与局部神经元相互作用，诱导脑内的免疫信号，触发脑介导的免疫反应。AP和OVLT在控制食物和水的摄入、心血管功能、睡眠和体温方面也有重叠的作用8。此外，AP可引起恶心和减少进食量，而OVLT可控制口渴、体温和发烧8。因此，这两个大脑区域都参与进来也就不足为奇了。

感染如何激活特定的神经元?Ilanges等提出，当免疫系统检测到病原体存在时，体内产生的外周免疫分子可激活Adcyap1神经元。这些分子可能穿过某些缺乏血脑屏障的大脑结构，也可能是通过激活外周迷走神经或脊髓神经，将信息传递给NTS和AP。Osterhout及其同事表明，VMPO神经元表达针对病原体产生的分子的受体蛋白。他们还发现，感染产生的免疫信号可穿过血脑屏障，并触发促进VMPO和OVLT神经元激活的其他分子的局部产生。激活的神经元刺激下游的大脑中枢，协调对感染的生理和行为反应。

下一步是研究NTS和AP中Adcyap1神经元激活所触发的下游脑区，以及它们如何介导表征疾病行为的生理反应。此外，一个悬而未决的问题是如何控制疾病反应的持续时间，以及相同的神经元回路是否参与介导病毒感染的长期、慢性症状，如长期COVID - 19。

Neuronal culprits of sickness behaviours (jitui.me)