与零号宿主的毒力不匹配决定病原体跨物种传播的结局（3）

英国学者Mollentze等在本月17日出版的PNAS（美国科学院院报）上发表论文：Virulence mismatches in index hosts shape the outcomes of cross-species transmission，用狂犬病作传染病的代表，使用感染挑战数据的荟萃分析来预测跨物种感染在病理学方面的可能意义。

现将该文的主要内容进行编译介绍,此次发布的是第三部分：讨论 

讨论

在跨物种传播后，零号宿主（index host）内病毒感染的进展是继续传播的关键决定因素，但在本质上通常是不可观察的。通过分析一个独特的实验跨物种感染数据集，我们证明宿主物种间的系统发育距离和特定的生理差异会改变感染的进程，从而影响在新宿主中是否会发生进一步的传播。

潜伏期的持续时间与唾液腺中检测到的病毒数量之间的关联表明，较长潜伏期与后续传播之间存在直接联系。与储存宿主相比，体温较高的宿主物种往往有更长的潜伏期，特别是在病毒接种剂量较低的情况下。虽然有人可能认为体温是一种从系统发育的角度看应当是保守的特征，但我们发现体温与系统发育的距离几乎没有相关性，还有人提示体温的异同主要体现在较高的分类学级别上(25)。潜伏期受体温影响的发现与体外实验结果一致，体外实验表明温度可能通过改变细胞间的传播速率影响狂犬病毒的传染性(29)。此外，将接种过狂犬病毒的小鼠暴露在高温环境中已被证明可以延迟症状的出现(30)。然而,在这里观察到，在一个比病毒已经适应的宿主环境更冷的新宿主环境中潜伏期会缩短，相关的具体机制仍有待确认,我们不能排除这种可能性：体温差异是物种之间的其他生理差异的替代表现。

至关重要的是，我们发现了病毒对特定宿主环境适应的明确证据，与每个宿主物种匹配的感染进展相一致。鉴于宿主的这种适应性以及体温差异和系统发育距离之间较弱的对应关系，所观察到的温度效应可能有助于解释狂犬病毒在宿主间跨越较大的系统发育距离的转移。例如，尽管宿主从蝙蝠转变为食肉动物通常是非常罕见的，狂犬病毒实际上却不断地从大棕蝠(Eptesicus fuscus, , 36°C)传播到条纹臭鼬[Mephitis Mephitis, 36.45°C(12,31)]。更普遍的是，我们的研究结果表明，传播到比当前宿主体温更高的物种上的可能性更大，因为这将导致更长的潜伏期和更高的病毒释放率。这可能解释在同地区生存的果食性蝙蝠 [Artibeus lituratus, 37.3°C (31–33)]中与普通吸血蝙蝠(Desmodus rotundus, 35°C)相关的狂犬病毒谱系的持续传播[lituratus, 37.3°C(31-33)]。

与食肉动物相比，来自蝙蝠宿主的低剂量病毒导致了较短的潜伏期，这一观察表明，在适应蝙蝠的狂犬病毒中，感染性增强和/或宿主内传播速度更快。由于我们的数据局限于来自两个蝙蝠储存宿主的病毒，其中82%与Tadarida brasiliensis有关，因此尚不清楚这是否是蝙蝠相关狂犬病毒的一般特征。然而，在人类中也观察到了类似的结果，当病毒起源于蝙蝠而不是食肉动物时，潜伏期和发病期都较短(22)。

这种与蝙蝠相关的效应可能是35°C和36°C体温差异的结果，包括这两种储存宿主蝙蝠的体温比几乎所有接种过的物种都要低。另外，由于蝙蝠比已知的食肉动物宿主要小得多，而且在传播过程中传播的唾液量也可能小得多，因此蝙蝠相关狂犬病毒可能适应以较低剂量传播。虽然可以预期较小的动物在给定的剂量下会更快死亡，但我们没有发现证据表明接种物种的体重和剂量之间的相互作用影响潜伏期或发病期。

潜伏期过后，疾病临床症状的出现通常与病毒释放和传播同时发生。因此，临床体征的持续时间是决定一个零号宿主（index host）是否能传输到同种个体的关键。特别是在狂犬病毒的情况下，发病期与攻击性等体征的出现相一致，这些体征有助于通过咬伤继续传播。发病期也相对较短，总是以被感染宿主的死亡而结束，从而终止传播机会(18)。

病毒储存宿主和接种的物种之间的系统发育距离增加，似乎缩短了发病期的持续时间。这种增加的毒力将意味着，在关系更遥远的亲戚之间发生跨物种感染后，进一步传播变得越来越不可能。这与先前的研究一致，即狂犬病毒在北美蝙蝠中成功转移的数量随着系统发育距离的增加而减少(13)。

由于狂犬病毒一般通过抓咬传播，唾液中排出的病毒数量将影响零号病例传播的概率。此外，我们观察到的病毒剂量的总体强效应表明，转移到继发性病例的病毒数量将是继发性病例疾病进展的主要决定因素，从而可能在新的宿主群体中进一步传播。这种对后续传播的影响很可能是非线性的，在非常高的剂量下可能产生递减效应。然而，值得注意的是，与已建立的狂犬病毒储存宿主相比，非储存宿主的唾液腺中的病毒滴度往往较低，这可能解释了为什么尽管病毒经常溢出到其他物种，但仍局限于相对较少的储存宿主(11)。我们的结果也提供了非储存宿主较短潜伏期期的初步证据。已知狂犬病毒的储存宿主和其他物种之间的这些差异背后的确切机制仍然无法解释，但可能在进化上是保守的，因为在我们的分析中在系统发育上关系较近的物种的病毒释放水平也明显地相近。

总的来说，我们的结果表明疾病的进展速率的适应是与单个宿主物种相匹配的。迄今为止，对狂犬病毒宿主转移的研究未能发现病毒基因组中在宿主适应过程中持续变化的位点(12,20,34)。这就提示宿主的适应可以通过多种分子变化来实现(34)，如果需要平衡疾病进展使其有可能继续传播，这种情况确实存在。在一些宿主－病原体系统中，这种适应的原因是两种选择之间的权衡，一种选择是更快的生长以最大限度地增加病毒载量，从而增加感染，另一种选择是减少宿主损伤(毒力)以最大限度地增加传播机会(35,36)。相比之下，我们观察到唾液腺滴度与潜伏期之间的正相关关系，这意味着较慢的宿主损伤导致更大的传染性。反过来，这表明在更快的复制和/或传播(加速疾病进展)和通过功能神经通路到达唾液腺的能力之间存在权衡。潜伏期持续时间和唾液腺病毒滴度之间的相关性部分受到剂量的调节，这一观察结果支持了这种权衡，高剂量的病毒会同时降低两者。

这里分析的实验数据为跨物种传播后的零号感染的动力学提供了一个独特的观点。通过揭示剂量、宿主之间的生理差异、疾病进展和病毒释放之间的复杂联系，我们的分析使我们更接近于能够建模和预测疾病出现和宿主转移的过程。受控感染的大数据集进一步使我们能够获得所有观察到的种内和种间传播组合的疾病进展参数分布，可直接用于未来建立狂犬病传播动力学模型(37)。值得注意的是，这里观察到的一些影响最终被高的病毒剂量所遮盖;所有实验的中位剂量为12,679只小鼠的中位致死剂量[LD 50])，未来的感染研究应致力于使用更接近自然暴露的剂量。在跨物种传播之后，狂犬病毒在亲缘关系较远的物种中表现出更强的毒性(即更迅速地死亡)，以至于传播的机会可能显著减少。与此同时，宿主生理特征(包括与系统发育相关性较弱的特征，如体温)的错配，可能改变感染能力和疾病进展，从而影响进一步传播。因此，出现的情况是零号感染中潜在的毒力不匹配，这可能能部分解释为什么狂犬病毒尽管有能力感染所有哺乳动物并经常参与跨物种传播事件，但该病毒仍局限于相对较少数量的物种特异性的持续传播循环。                                                                                                                        跨物种传播的决定因素一直是密集研究的主题(5－7)，而接下来的主题，即在感染初期发生的能决定继续传播的可能性的因素，则相对来说极少进行探索。我们的结果表明，跨物种感染实验的荟萃分析提供了调查这一过程的可控手段。将这种分析扩展到其他病毒，可能使我们能够确定预测跨物种传播结果的一般规则。需要做更多的工作来了解影响暴露后感染概率的宿主特征，宿主内部驱动毒力改变的机制，以及疾病进展和病毒释放差异的流行病学后果。我们的发现表明，理解这些机制至关重要，可用于预测哪些跨物种暴露最可能导致狂犬病毒和其他更多的人畜共患疾病向未来宿主的转移。

英文原文： 

Mollentze, N.，et al., Virulence mismatches in index hosts shape the outcomes of cross-species transmission. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 117, 28859–28866 (2020).  https://doi.org/10.1073/pnas.2006778117 .

相关博文：

决定新发病原体成败最关键的第一步 2020-11-22

与零号宿主的毒力不匹配决定病原体跨物种传播的结局（1） 2020-11-23

   与零号宿主的毒力不匹配决定病原体跨物种传播的结局（2） 2020-11-26