丽沙病毒和狂犬病疫苗(Lyssaviruses and Rabies Vaccines)(28)

最新学术专著《PLOTKIN'S VACCINES（疫苗学）》第51章

目录

1.　历史背景

2.　临床表现

3.　应用病毒学

4.　与预防相关的发病机制

5.　诊断

6.　流行病学

7.　非咬伤传播

8.　人狂犬病

9.　疫苗接种

10.　细胞培养狂犬病疫苗

11.　免疫方案

12.　血清和疫苗预防

13.　历史上的免疫结果

14.　免疫的持续和加强接种

15.　免疫抑制患者的疫苗接种

16.　针对“狂犬病相关”丽沙病毒的免疫保护

17.　免疫保护的相关因子

18.　预防失败案例

19.　不良反应

20.　疫苗接种指征

21.　疫苗接种的禁忌证

22.　预防和控制的公共卫生考虑

23.　“下一代”狂犬病疫苗?

24.　单克隆抗体

25.　结论

26.　关键文献

27.　文献

第51章　丽沙病毒和狂犬病疫苗(28)

12. 血清和疫苗预防（SERUM AND VACCINE PROPHYLAXIS）

在粘膜或穿透皮肤的暴露后，在以前从未接种过疫苗的患者中，现代PEP通常包括联合采用疫苗接种和被动的 RIG （狂犬病免疫球蛋白）注射。在PEP中使用抗狂犬病毒血清的建议可以追溯到19世纪，特别是在被狼严重咬伤后。例如，在1891年，Babes和Cer chez 用接种过疫苗的人和狗的全血治疗被狂犬病狼严重咬伤的人。在伊朗，Balt- azard和Ghodssi 观察到，被确诊的狂犬病狼咬伤并接受神经组织疫苗治疗的患者，无论伤口的严重程度和部位如何，总死亡率为25%。在头部和面部受伤的人中，死亡率约为42%。当这些结果与暴露于疯狼但因各种原因未经治疗的人的死亡率进行比较时，仅接种疫苗的严重暴露者的PEP产生的保护作用微不足道。

为针对这些发现进行改进，通过 WHO狂犬病专家委员会提出的合作研究，确定了联合使用疫苗和抗狂犬病毒血清的效用。1954年在伊朗进行的一次引人注目的实地研究证实了通过实验获得的血清和疫苗的优越结果。在5例被疯狼严重咬伤并只单独接种疫苗的患者中，3例仍感染狂犬病死亡，而在13例被同一只狼同样严重咬伤但同时接种了疫苗和血清的患者中，只有1例死亡。多年后，这种成功的联合预防观察在伊朗再次得到证实，45名被患狂犬病的狗或狼严重咬伤的人接种了HDCV ，所有人(除一人外)同时还接受了狂犬病免疫血清治疗，结果所有人都得到保护。在中国和俄罗斯也报告了类似的存活情况，在那里，被严重咬伤的人的PEP包括在暴露后3天内注射细胞培养狂犬病疫苗和抗狂犬病毒血清。

RIG的预期目的是在对疫苗产生主动反应之前提供狂犬病毒中和抗体（VNA）。疫苗接种后的抗体类型分析表明，大多数IgG抗体在14天内可能不会出现。同时需要RIG和疫苗不仅是理论上的需求，而且实验动物模型和在没有RIG的情况下只接种 HDCV后发生的人狂犬病报告都支持了这一需求。第一个商业上可用的异源狂犬病抗血清是在马和骡子身上产生的，但是大约40%的成年接受者会发生血清病。一种经胃蛋白酶处理并纯化的马RIG (ERIG)是由瑞士血清研究所和赛诺菲巴斯德公司开发的，在亚洲广泛使用，但在美国没有。在采用推荐剂量40 IU/kg后，血清病的发生率仅为1%。

Wilde和他的同事以及Tantawichien和他的同事在泰国谨慎地推广了ERIG（马RIG）在PEP中的应用。根据他们的经验，过敏反应的风险仅为35,000人中有1人，只有1％-1.6%的接受者出现血清病。此外，尽管建议在使用前用0.02 mL 1:100稀释的ERIG进行皮肤试验，并且5％-10%的患者反应为阳性，但阳性试验反应并不能预测血清病。他们认为只有当轮状反应区直径为10mm或更大，或者轮状反应区直径为5-10 mm并伴有20mm或更大的耀斑时，才存在过敏反应的风险。一项对286名接受ERIG治疗的印度患者的研究显示，没有出现过敏反应病例。为了确保更大的不受病毒污染的安全性，开发了一种经过新的热处理和充分纯化的ERIG，减少了不良反应。旧的和新的ERIG都含有F(ab ')2片段，而不是完整的马的免疫球蛋白。作为ERIG的组分，完整免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子片段的动力学差异很大，在动物PEP实验研究中差异非常明显。此外，在以新代旧的过程中，成本增加，ERIG供应减少，在一些地区造成短缺。对菲律宾的PEP进行了回顾，当地使用纯化的ERIG，随访了144例暴露于实验室确认的狂犬病动物的患者。有两人死于狂犬病:一名儿童脖子上有多处深伤口，另一名儿童是由于没有接种疫苗。

HRIG（人RIG）最初由拜耳公司(前身为Cutter、Talecris和现在的Grifols)和赛诺菲巴斯德公司从接种HDCV的志愿者的血浆中制备，以提供一种不会产生血清病的抗体制剂。目前，在美国可获得的产品是Imogam Rabies-HT(赛诺菲巴斯德)和KamRAB (Kamada制药)，均提供150 IU/mL，以及HyperRAB (Grifols)，提供300 IU/mL。与同源产品的预期一样，除了偶尔的局部疼痛和低烧外，HRIG的施用与使用粗制异种抗血清或ERIG观察到的反应类型无关。剂量为20 IU /kg，注射到咬伤部位。目前， WHO不再建议将剩余部分(如果有的话)注入远处的肌肉。WHO建议，对于所有严重的多处咬伤，如果可用，可优先使用HRIG，而不是ERIG，并建议在所有咬伤处渗透RIG。不应超过推荐剂量(应注意每瓶的浓度，因为它们在HRIG产品中是不同的)，因为过多的被动抗体可能对主动的抗体反应（疫苗效果）有抑制作用。出于同样的原因，该剂量不应重复施用。然而，如果RIG没有立即与疫苗一起给予，它仍然应该在开始PEP后的最多7天内给予，到那时疫苗接种产生的主动反应应该已经开始。注射HRIG后，血清中和抗体可在24小时内检测到，3天后达到约0.1 IU的水平，半衰期约为21天(图51.3)。在泰国，患者在接受RIG治疗前最多5天开始接种疫苗，但这种延迟并不伴随对主动免疫反应的抑制。

一个有趣的病例报告描述了一个狂躁型狂犬病人在接受静脉注射HRIG后瘫痪。有人提出一种涉及免疫复合物在轴突上沉积的自身免疫机制，但未得到证实。

抗体的局部浸润是至关重要的，因为单独肌肉注射后血清VNA水平可能在几天内都很低或可以忽略不计。局部浸润直接在被感染病毒污染的部位提供VNA。为了在多处咬伤的情况下有足够的渗透体积，特别是在儿童中，RIG可能会被稀释(例如HyperRab用D5W稀释或制造商推荐的其他稀释剂)。没有按照建议进行局部浸润的包括儿童在内的患者曾发生狂犬病。

美国免疫实践咨询委员会目前的建议是，如果可行的话，全部HRIG剂量都应用于局部浸润。如果没有，则应在远离疫苗注射的部位进行肌肉注射，这与WHO的建议不同，后者建议只集中于局部浸润。当没有HRIG可用时，应使用ERIG，可采用其新的经色谱纯化和热处理过的形式。除RIG外，推荐将抗狂犬病毒单克隆抗体作为RIG的替代品。

 (未完待续）

参考文献：

Plotkin's Vaccines，8th Edition， Authors: Walter Orenstein, Paul Offit, Kathryn Edwards, Stanley Plotkin， Hardback, ISBN: 9780323790581, eBook ISBN: 9780323790598， Copyright: 2023, Publication Date: 04-04-2023, Page Count: 1808, Imprint:Elsevier,https://shop.elsevier.com/books/plotkins-vaccines/orenstein/978-0-323-79058-1　

相关博文：

大型学术专著《疫苗学（第8版)》今年四月正式出版 2023-06-20

已故著名狂犬病专家科普罗夫斯基（Koprowski）生平简介　 2019-9-15 

现代狂犬病疫苗发展简史 2019-9-5

丽沙病毒和狂犬病疫苗（最新学术专著《疫苗学》第51章）(1) 2023-06-22

狂犬病的发病机制(1)（《疫苗学》第51章)(8) 2023-07-05

狂犬病的发病机制(2)（《疫苗学》第51章)(9) 2023-07-07

狂犬病的免疫方案(4)(《疫苗学》第51章)(25) 2023-08-13

狂犬病的免疫方案(5)(《疫苗学》第51章)(26) 2023-08-15
狂犬病的免疫方案(6)(《疫苗学》第51章)(27) 2023-08-17