糖尿病和肥胖会导致流感的病情恶化吗？

Effect of Diabetes and Obesity on Influenza Outcomes 

随着流感季节的来临，因流感病毒感染而住院的患者正在增加。在2009年“猪流感（swine flu）”大流行期间，糖尿病和肥胖明显会增加患严重流感疾病的风险，后来在新冠病毒（COVID-19）的背景下也观察到这种相关性。最近由澳大利亚昆士兰大学的Kirsty Short博士领导的一系列研究揭示了糖尿病和肥胖作为引发重症流感的风险因素的机制。

糖尿病是一种代谢紊乱，其特征是产生胰岛素的能力和/或对胰岛素发生反应的能力下降。胰岛素(insulin)是一种激素，有助于将葡萄糖从血液中转移到细胞中，供以后作为能量使用。1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，当免疫系统攻击制造胰岛素的胰腺细胞时，会导致胰岛素分泌减少和血液中葡萄糖水平升高（即高血糖症）。2型糖尿病是由高龄和肥胖引起的，当身体细胞对胰岛素的作用产生抵抗时就会发生。胰腺会更加努力地工作来进行补偿，但随着时间的推移，它会受损，无法产生足够的胰岛素。这一系列的事件也会引起高血糖。

Short的研究小组最初发表的一篇文章（参考文献1）显示，患有2型糖尿病的小鼠体内高血糖会诱发促炎状态，导致上皮-内皮屏障被破坏，而上皮-内皮屏障是一系列保护血液和周围组织免受病原体和毒素侵入的细胞层。与正常血糖水平的小鼠相比，感染甲型流感病毒（IAV）导致糖尿病小鼠对肺屏障的损伤增加，这表明在感染IAV之前的高血糖水平会增加病毒对肺上皮-内皮屏障的相关损伤。这种类型的损伤最终增加了肺水肿的风险，肺水肿是一种危及生命的疾病，由肺部积液过多引起。

在随后的一项研究（参考文献2）中，Short和同事从健康供者和1型或2型糖尿病供者的血液样本中分离出细胞，将细胞转移到细胞培养物中，并用IAV感染它们18小时。然后，作者分析了表达T细胞特征标记和细胞毒性T细胞产生的蛋白质的细胞培养物。细胞毒性T细胞对适应性免疫反应至关重要，因为它们能识别并消灭癌细胞和被病毒或细菌感染的细胞。作者发现，糖尿病供体细胞感染IAV导致分泌肿瘤坏死因子α (TNF α)的细胞毒性T细胞减少，TNF α是一种对流感病毒具有强抗病毒活性的蛋白质。相比之下，来自健康供体的IAV感染细胞导致产生TNF α的T细胞水平升高。这些结果表明，高血糖会阻碍糖尿病小鼠对流感病毒感染的细胞毒性T细胞的功能，而非糖尿病小鼠能产生更有效的T细胞诱导的抗病毒反应。这一发现与早期研究肥胖对小鼠流感结果的影响的结果一致，该研究显示，与瘦小的小鼠相比，肥胖小鼠的流感特异性细胞毒性T细胞的功能降低。总的来说，考虑到肥胖经常导致2型糖尿病，这些观察结果是有意义的。

Short实验室的后续调查（参考文献3）显示，虽然平均血糖水平是确定重症流感风险的重要指标，但血糖水平的广泛波动是一个更具指示性的风险因素。与血糖水平相对稳定的糖尿病患者相比，血糖反复出现高峰和低谷的糖尿病患者对流感病毒感染的T细胞反应受损更严重。这些结果表明，使用恒糖监测装置（constant glucose monitoring devices）监测血糖变异性可以为评估一个人的抗病毒免疫和患重症流感的风险提供更好的预测措施。

几十年来，全球糖尿病患病率一直在稳步上升，许多糖尿病患者并不知道自己的病情，尤其是2型糖尿病患者，这种疾病往往未能确诊，因为社会上对此病存在污名化倾向。长期不受控制的高血糖或由于延迟诊断导致的高血糖衍生疾病可能导致一种被称为代谢记忆（metabolic memory）的现象，在这种现象中，身体“记住”了高血糖，即使血糖水平恢复正常，也会继续增加患糖尿病相关并发症的风险。相反，通过饮食、运动和药物治疗的联合治疗方案在早期控制血糖水平，可以大大降低与糖尿病相关的并发症的风险，包括由流感病毒引起的并发症。最后，预防流感病毒的疫苗接种对糖尿病和/或肥胖症患者尤其重要，因为它提供了预防严重疾病的附加保护措施。

参考文献：

1.Hulme KD , et al., (2020) High glucose levels increase influenza-associated damage to the pulmonary epithelial-endothelial barrier，eLife 9:e56907，https://doi.org/10.7554/eLife.56907 .

2.Hulme KD,et al., Increasing HbA1c is associated with reduced CD8+ T cell functionality in response to influenza virus in a TCR-dependent manner in individuals with diabetes mellitus. Cell Mol Life Sci. 2024 Jan 12;81(1):35. doi: 10.1007/s00018-023-05010-4.  

3.Tong MZW, et al., High glycemic variability is associated with a reduced T cell cytokine response to influenza A virus. iScience. 2024 Oct 11;27(11):111166. doi: 10.1016/j.isci.2024.111166.