与零号宿主的毒力不匹配决定病原体跨物种传播的结局（2）

英国学者Mollentze等在本月17日出版的PNAS（美国科学院院报）上发表论文：Virulence mismatches in index hosts shape the outcomes of cross-species transmission，用狂犬病作传染病的代表，使用感染挑战数据的荟萃分析来预测跨物种感染在病理学方面的可能意义。

现将该文的主要内容进行编译介绍,此次发布的是第二部分：结果。

结果

我们对跨物种接种实验的荟萃分析总共包括65个实验的结果。与自然感染的观察结果一致(27,28)：并非所有接种都会导致临床狂犬病。 在纳入实验的观察期间，在1,672只接种过疫苗的动物中，只有1,054只(63%)出现狂犬病。在物种内接种(525/822)和跨物种接种(529/850)时，患狂犬病动物的比例相似。

下面所有的分析都是仅根据跨物种接种的数据进行的。总共30个跨物种接种实验数据提供了三种重要测量结果中的至少一种:潜伏期(n = 443次接种)、发病期(n = 178)以及病毒释放量(n = 278)。实验涉及20种哺乳动物(属于食肉目、翼手目、偶蹄目或啮齿目)，所用的39种独特接种物来源于食肉目和翼手目的7种储存宿主物种。所分析的实验结果在1958年至2013年间发表于23个出版物。

潜伏期

接种病毒到出现症状之间的这段时间间隔变化很大，中位持续时间为15 d（天）。潜伏期变化幅度是在4 - 141 d之间，95%持续时间 ≤28 d(所有估值均基于非参数Kaplan－Meier拟合以符合筛选后的事件时间)。

我们使用 log-normal generalized linear mixed models (GLMMs)来对潜伏期建模，修正了新接种物种和原储存宿主物种之间的系统发育非独立性，以及实验内的聚类(方法)。正如预期的那样，潜伏期由于剂量增加而缩短，也可能因接种位点相对靠近大脑而缩短。更重要的是，潜伏期的长短还受到病毒储存宿主的特征以及与接种宿主的相互作用的影响。具体来说，潜伏期长短的差异与储存宿主类型(蝙蝠与食肉动物)以及储存宿主与接种宿主之间的体温差异有关。这两种效应都取决于病毒剂量。在低剂量时，来自蝙蝠储存宿主的病毒与来自食肉动物的病毒相比，具有较短的潜伏期，尽管这种效应在高剂量时减弱。有某些证据表明，已知能够在自然界中充当狂犬病的储存宿主的物种，它们在低剂量接种后的潜伏期比在其他物种中的潜伏期要短。

病毒储存宿主和新接种的物种之间的典型体温差异对潜伏期的影响更为显著。当病毒被接种到比其储存宿主体温更高的物种中时，症状的出现被延迟，尽管这一延迟随着剂量的增加而减少。在相反的情况下结果则相反，如新宿主的体温低于病毒的储存宿主，其潜伏期往往较短。分别对新接种的物种和储存宿主物种的体温的影响进行建模拟合，使我们能进一步揭示这种温度效应。无论病毒来源如何，典型体温较高的物种在接种后往往有较长的潜伏期。然而，来自高体温储存宿主的病毒在所有新接种宿主内的潜伏期都较短，这表明这些病毒已经形成适应以抵消储存宿主的高体温造成的任何效率损失。许多蝙蝠物种的体温比大多数食肉动物低，但蝙蝠和食肉动物的体温分布有相当大的重叠。重要的是，物种间的系统发育距离和体温差异之间的相关性很小，这表明观察到的温度效应不能用物种间的分类学亲缘程度来解释。所有得到确认的效应加起来可解释19.2%的潜伏期变化。

发病期

一旦出现症状，死亡的中位时间(发病期)为2d，变化范围是从1 d到8 d。我们使用log-normal GLMMs对发病期建模，参照接种物种间的系统发育聚类和实验内的聚类进行校正。根据对潜伏期的观察，接种部位和大脑之间的相对距离增加会增加发病期持续时间，而剂量会与一系列其他因素相互作用。在系统进化上更遥远的物种之间进行跨物种接种，与对高病毒剂量的敏感性增加有关，从而可能导致较短的发病期。

蝙蝠相关病毒似乎有较短的发病期，也观察到有较短的潜伏期，这一效应依赖于剂量，但这类研究开展得很少。同样，作为已知储存宿主的物种的发病期比其他物种对剂量增加的反应更强烈，这可能表明在这些物种内的病毒复制和/或细胞间扩散更有效。这些结果加在一起，固定的效应可解释43.7%的发病期持续时间的变化。

唾液腺中的病毒滴度

狂犬病毒的进一步传播是由动物咬伤介导的，需要该病毒在唾液腺中以足够高的滴度存在。为了测试宿主－病毒的跨物种传播状况如何影响病毒释放量，我们研究了死后唾液腺中检测到的病毒滴度作为替代。先前曾报道唾液腺病毒滴度与潜伏期具有相关性，为了同时获得对此结果的可能解释(14-16)，我们对释放的病毒滴度与潜伏期一起采用multiresponse log-normal GLMM进行建模。仅考虑实验内聚类时，唾液腺病毒滴度与潜伏期持续时间呈中度正相关。因此，与先前的研究一致，经历较长潜伏期的动物在死后唾液腺中往往有更多的病毒。这种相关性部分归因于接种的物种的系统发育，相关物种具有相似的潜伏期和释放出相似数量的病毒。剩下的残余相关性可以用剂量差异来解释，较高接种剂量导致唾液腺病毒滴度降低。我们没有发现令人信服的证据表明发病期持续时间和唾液腺病毒滴度之间存在类似的相关性，但这仅仅是基于有限的数据(n = 80)。在潜伏期观察到的剂量依赖的体温差异效应在唾液腺病毒滴度模型中的评估可信度不高，得到较大的后置效应值的中值(2.445)，但不确定性很高。在储存宿主状态和剂量的相互作用方面，观察到较为明显的效应:在低剂量时，已知狂犬病储存宿主物种在唾液腺中产生的病毒滴度比在非储存宿主中产生的要高。然而，在非常高的剂量下，我们检测到唾液腺病毒滴度没有差异，可能是因为动物死亡的速度太快，以至于任何差异都无法形成。

英文原文： 

Mollentze, N.，et al., Virulence mismatches in index hosts shape the outcomes of cross-species transmission. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 117, 28859–28866 (2020).  https://doi.org/10.1073/pnas.2006778117 .

相关博文：

决定新发病原体成败最关键的第一步 2020-11-22

与零号宿主的毒力不匹配决定病原体跨物种传播的结局（1） 2020-11-23