蝙蝠携带病毒的多样性、外溢和突然出现（11）

（Bat-borne virus diversity, spillover and emergence） 

美国国立卫生研究院（NIH）变态反应和传染病研究所的Vincent J. Munster等在新冠病毒全球流行的早期（2020年6月）就在国际顶级科学杂志《自然（Nature)》发表综述论文（见参考文献），阐述蝙蝠与人类病毒性传染病大流行的关系。在新冠病毒病大流行3年（现已基本结束）后的今天再来回看此文，更感到此文确实有高度的科学性和前瞻性，在3年后此文不仅未显过时，而且对未来仍有指导意义。现分若干次译介此文，供国内关心蝙蝠与病毒的关系的各界人士参考。 

4.蝙蝠病毒传播的分子生物学

（Molecular biology of transmission）

4.1  人畜共患病病毒进入细胞（Cell entry of zoonotic viruses）

在感染过程中发生的第一个主要的病毒-宿主蛋白相互作用是在病毒进入细胞的水平上，当病毒与宿主受体相互作用以促进病毒成分释放到细胞质中时。根据病毒的不同，这一过程可能涉及一种或多种病毒蛋白，一种或多种宿主成分，并包括发生在细胞表面或某个内化膜（internalized membran）上的几个步骤。

这并不奇怪，许多蝙蝠传播的人畜共患病病毒已经进化到使用高度保守的宿主分子进入细胞，这些宿主分子在不同物种之间几乎没有发生遗传变异。亨尼帕病毒（Henipaviruse）结合埃弗林家族（ephrin family）的信号蛋白，丝状病毒（Filoviruses）结合胆固醇转运蛋白（cholesterol transporte）Niemann-pick C1 (NPC1)，β-冠状病毒已被证明结合不同的常见细胞表面蛋白酶，包括萨斯病毒（SARS-CoV）和新寇病毒（SARS-CoV-2）结合血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzym）2(ACE2)和中东呼吸综合症冠状病毒（MERS-CoV）结合二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase）IV(DPP4)。事实上，这些受体几乎都是相同的，至少在与病毒相互作用的区域、在不同种类的蝙蝠、中间宿主物种，如骆驼和棕榈麝猫（palm civets)以及人类之间。

病毒不容易克服细胞对进入的限制。例如，野生型小鼠能完全抵抗萨斯病毒（MERS-CoV）感染，因为小鼠DPP4的糖基化与人类DPP4不同。尽管动物疾病建模界做出了巨大努力，但迄今为止，还没有MERS-CoV分离物可以使用野生型小鼠DPP4，这可能是因为需要进行太多的病毒适应。然而，细胞进入的一部分障碍更容易克服。最近有研究表明，MERS-CoV可以快速获得单个位点的突变，以增加其与来自不同蝙蝠物种的DPP4的相容性。

在蝙蝠中发现的一些与中东呼吸综合征相关的冠状病毒在大部分基因组上与中东呼吸综合征冠状病毒几乎相同，在受体结合刺突糖蛋白（spike glycoprotein）的关键结合位点发生突变，因此无法与人类DPP4结合。其他人畜共患病毒，如萨斯冠状病毒（SARS-CoV）、细小病毒和禽甲型流感病毒，也观察到类似类型的病毒适应。综上所述，利用保守宿主受体和容易适应不同物种间受体变化的能力，是已经扩散到人类群体中的病毒的两个标志性特征。

许多RNA病毒的遗传多样性可归因于高突变率、短的世代时间和宿主环境的强选择压力(在自然感染期间或接种疫苗后);然而，包括SARS-CoV和MERS-CoV在内的正链RNA病毒与3 ' - 5 '外核糖核酸酶校对活性相关的突变率相对较低。冠状病毒向宿主环境的快速进化在很大程度上是由高基因重组率驱动的，这有利于在一次事件中获得多个突变。同时遗传多个基因变化可以对病毒复制和随后对新宿主环境的适应产生巨大影响。最近的系统发生分析表明，MERS-CoV在骆驼种群中传播的变异主要是由重组引起的。

虽然已经从蝙蝠中发现并分离萨斯病毒（SARSr-CoVs），但没有一种蝙蝠分离物与人类毒株完全匹配。例如，一些SARS-CoV可以使用人类受体，但在其基因组的3 '端与SARS-CoV差异很大，而其他SARS-CoV在该区域几乎与SARS-CoV相同，但不能与人类受体相互作用。为了进一步支持这些发现，现已对在蝙蝠中传播的多种独立但相关的病毒进行了整个SARS-CoV冠状病毒基因组测序，这强烈表明人类病毒是这些祖先变种的重组形式。

在冠状病毒之外，狂犬病毒糖蛋白的重组被证明促进了从蝙蝠到臭鼬和浣熊的跨物种传播。因此，除了许多RNA病毒的快速突变率特征外，重组提供了一种快速克服新宿主物种障碍的额外机制。

参考文献：

Letko, M., Seifert, S.N., Olival, K.J. et al. Bat-borne virus diversity, spillover and emergence. Nat Rev Microbiol 18, 461–471 (2020). https://doi.org/10.1038/s41579-020-0394-z.

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