现代狂犬病疫苗副作用的来源及对策

——大型学术专著《狂犬病（Rabies）》最新版选译

自从改用细胞培养方法生产狂犬病疫苗以后，现代狂犬病疫苗的副作用大为减少，特别是涉及中枢神经系统（CNS）的严重副作用几乎不再存在。而狂犬病疫苗在早期都是用动物脑组织生产的，经常会引起与脑部伤害相关的较严重的副作用。为了减轻疫苗相关的副作用，当时的狂犬病疫苗说明书通常都有如下的注意事项：“注射疫苗期间切忌饮酒、浓茶等刺激性食物及剧烈劳动等”。对于现代狂犬病疫苗来说，由于基本不再存在与CNS相关的副作用，接种狂犬病疫苗后的上述饮食及运动禁忌就没有存在的理由。中国市场上的狂犬病疫苗在大约40年前就已全部升级为用细胞培养方法生产，但国内狂犬病疫苗生产厂家的使用说明书仍长期沿用早已过时的关于饮食和运动禁忌的说法，给疫苗接种者增添了不必要的精神负担，而进口狂犬病疫苗的说明书则都未提及此类禁忌，尽管所有已上市狂犬病疫苗的质量标准都是相同的。

以下内容摘译自大型学术专著《狂犬病（Rabies）》最新版，概述了现代狂犬病疫苗较轻微的副作用的来源及对策。

第14章　人类和动物疫苗（Human and animal vaccines）

作者：Thirumeni Nagarajan ^a , Hildegund C.J. Ertl ^b

a  R&D center, Vaccines Division, Biological E Limited, Hyderabad, India (印度海得拉巴生物有限公司疫苗部研发中心)

b The Wistar Institute, Philadelphia, PA, United States（美国宾夕法尼亚州费城Wistar研究所）

14.17 安全问题和缓解策略

(Safety issues and mitigation strategies)

接种疫苗可引起不良反应，其中一些反应对所有疫苗都是常见的，而另一些则是狂犬病疫苗所特有的。疫苗过敏最常涉及的物质包括鸡蛋、明胶和酵母 (Chung, 2014; Wood et al., 2008)。一般而言，所有疫苗，包括人狂犬病疫苗，都含有活性和非活性成分，这两类成分均可引起不良反应，包括过敏反应和变态反应。疫苗成分包括生产过程中使用的外源蛋白如牛血清白蛋白(BSA）和人血清白蛋白（HSA)、病毒灭活剂如β-丙内酯(BPL)、防腐剂(如硫柳汞)、稳定剂(HSA)、佐剂(磷酸铝凝胶)、抗生素(新霉素)和抗原本身 (Wiedermann-Schmidt & Maurer, 2005)。目前已知四种过敏反应，如I型、II型、III型和IV型，其中I - III型与疫苗接种有关(Abbas, Lichtman, & Pober, 2000)。

在RABV（狂犬病毒）抗原生产过程中加入HSA（人血清白蛋白）作为稳定剂是一种常见做法 (European Medicines Agency, 2011; WHO, 1998; WHO,2007)。必须特别小心，确保最终产品中的HSA不会发生太大变化，因此不会对接受者造成不良反应(European Medicines Agency, 2011; WHO, 1998; WHO,2007)。此外，人们还担心人血清白蛋白可能传播外来物质，包括朊病毒(European Medicines Agency, 2011; WHO, 1998; WHO,2007)。

HDCV（人二倍体细胞狂犬病疫苗）可引起I型和III型超敏反应 (Anderson et al., 1987; Dreesen,Bernard, Parker, Deutsch, & Brown, 1986; Fishbein et al., 1993; Swanson et al., 1987)，主要归因于β-丙内酯(BPL)修饰的HSA的存在，它可以诱导IgE（I型)和形成免疫复合物( III型)，还有实验证据表明HSA可以抑制疫苗诱导的肿瘤坏死因子(TNF)的产生(Marth&Kleinhappl,2001)。

I型和III型过敏反应的风险可以通过去除HSA后再使用BPL灭活RABV而减轻 (Arora, Moeller, & Froeschle, 2004; Briggs et al., 1996; Fishbein et al., 1989)。源自原代鸡胚成纤维细胞（CEFs）的PCECV（纯化鸡胚细胞疫苗）含有微克量级的鸡蛋蛋白，因此对鸡蛋过敏的患者禁用(Dobardzic et al., 2007);他们应使用不含蛋类成分的疫苗，如HDCV（人二倍体细胞狂犬病疫苗）和PVRV（纯化Vero细胞狂犬病疫苗）。或者，这类患者也可以进行鸡蛋过敏测试。如果试验为阴性，PCECV也可在能对过敏反应进行处置的临床环境中使用。

明胶可能涉及IgE (Chung, 2014)和非IgE介导的疫苗过敏反应(Moylett & Hanson, 2004)。PCECV含有<12毫克的明胶，有过敏体征的儿童容易发生反应 (Moylett & Hanson, 2004; Sakaguchi et al., 1999)。有明胶过敏史的患者在注射含有明胶的疫苗之前应当由过敏症专科医生进行评估 (Chernin, Swender, & Hostoffer Jr.,2011)，他们可能需要一种不含明胶的狂犬病疫苗(Huang et al.， 2018)。然而，适当使用脱敏程序可以将过敏反应的风险降至最低，许多明胶过敏患者在有医学需要时能够接种含有明胶的疫苗。了解 IgE介导的对狂犬病疫苗及其成分的潜在敏感性对于适当使用狂犬病疫苗非常重要 (Gupta, Sindher, Saltzman, & Heimall,2014)。狂犬病疫苗接种后不良反应的零星发生表明，对已知有过敏史的患者全面了解病史并进行系统处治具有重要意义 (Fang et al., 2016; Kang et al., 2015)。

狂犬病疫苗的其他不良反应包括局部反应和轻微的全身反应，如发烧或头痛。涉及神经系统的不良事件，如格林-巴利综合征（Guillain -Barré syndrome ）或癫痫曾在狂犬病疫苗接种后出现过 (Chakravarty, 2001; Mortiere & Falcone, 1997)，但在现代疫苗中这种情况极为罕见（事实上几乎从未发生）。

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权威的大型学术专著《狂犬病（Rabies）》最新版已面世 2020-06-29