人类狂犬病生物制剂：WHO专家最新观点(病原和病理)

 　WHO狂犬病专家　Charles E. Rupprecht　博士曾是美国CDC狂犬病部门的负责人。他今年5月5日作为通讯作者在国际专业杂志《Expert Opinion on Biological Therapy(生物治疗专家观点）》上发表综述论文，题目是Modern biologics for rabies prophylaxis and the elimination of human cases mediated by dogs（用于狂犬病预防和消除由狗介导的人类病例的现代生物制剂），表述了对人类狂犬病生物制剂的最新观点。

本博客曾将该综述的主要内容进行编译，已按以下标题分三次发布：

（1）现代狂犬病疫苗(CCEEV)

（人类狂犬病生物制剂：WHO专家最新观点（1））

（2）狂犬病免疫球蛋白（RIG）

（人类狂犬病生物制剂：WHO专家最新观点（2））

（3）应用人类狂犬病生物制剂的最新建议

（人类狂犬病生物制剂：WHO专家最新观点（3））

　　以下为该综述的第一部分，提供WHO狂犬病专家关于狂犬病的病原学和病理生物学的最新观点：

1. 狂犬病的病原学

在分类学上,狂犬病的病原是高度嗜神经、杆状、有包膜的单股负链RNA病毒,属于弹状病毒科（Rhabdoviridae）、丽沙病毒属（Lyssavirus）。在弹状病毒科中，基于系统进化分析，丽沙病毒属与其他几个属一起形成一个单源进化枝（monophyletic clade）,所有这些病毒物种都有相似的形态、基因组和复制策略。病毒核蛋白(N)与RNA紧密结合，形成螺旋状衣壳（capsid），其中包含在复制过程中产生的与基因组反义的RNA，这种正链RNA被用作合成基因组RNA（负链）的模板。在翻译过程中，每个基因沿3’至5’方向转录出戴帽和聚腺苷酸化的mRNA(即多聚腺苷酸mRNA)。

狂犬病毒的五种主要结构蛋白具有多种结构和功能。

1）　病毒磷蛋白(P)是一种重要的复制辅助因子。P蛋白与N蛋白相互作用。两者都与基因组RNA和病毒RNA依赖的RNA聚合酶(L蛋白)相关，形成病毒核糖核蛋白复合物(RNP)。P蛋白是干扰素(IFN)的主要拮抗剂，可阻扼IFN的诱导。

2）　在神经元内，含有大量N蛋白的病毒RNP有助于胞浆内包涵体（即Negri体）的形成。Negri体在历史上曾具有重要的诊断价值，代表了病毒在细胞内特定分区的复制和组装。N蛋白为群（group）特异性抗原。

3）　基质(M)蛋白维持病毒内外蛋白之间的结构特征。此外，M蛋白在病毒复制和组装中也有作用。与P蛋白一起，M蛋白通过调节细胞信号参与了逃避先天免疫反应的过程。

4）　外部的糖蛋白(G)介导与宿主受体(如神经元细胞粘附分子和p75NTR等)的附着，以及病毒与细胞核内体膜（endosomal membranes）的融合，使病毒基因组能释放到细胞的细胞质中。宿主在检测到G蛋白后将导致病毒中和抗体(VNA)的形成，VNA是主要的免疫效应因子。G蛋白为属内的血清型特异性抗原。自20世纪50年代以来，在丽沙病毒属内已经发现了16种以上的病毒，既有已确定的，也有推测的。其中，狂犬病毒(RABV)是该属的模式种和最重要的成员。

5）　L蛋白除了在RNA合成中起主要作用外，还参与mRNA的戴帽和转录起始。

2.　病理生物学

与某些由节肢动物介导、主要通过血源途径传播的弹状病毒不同，丽沙病毒是典型的嗜神经病毒。在自然界中，丽沙病毒主要通过动物咬伤穿透皮肤进入体内而传播。病毒粒子在唾液腺中大量分泌。它们可能在入侵处原地复制，也可能不复制。病毒粒子通过外周运动神经元轴浆内的微管逆行，沿向心方向转运到中枢神经系统(CNS)，同时避开了血脑屏障。此后，所有受神经支配的器官内的病毒移动都具有离心性、顺行性取向。这条通道包括作为病毒主要出口的唾液腺。潜伏期通常为暴露后4至6周。然而，潜伏期可能短至7-10天，或虽然罕见，但也有极个别宣称长达一年的情况，这部分取决于病毒剂量、进入的途径和严重程度。

在经历不明确、非特异性的前驱症状发作后，死亡前的发病期通常是7-14天。急性脑炎阶段可表现为狂躁、激动状态，也可表现为递增性“哑型”狂犬病或麻痹性狂犬病。在确诊病例出现临床症状后，极少报导有健康幸存者存在。

丽沙病毒不能穿透完整的皮肤。按便于操作的要求定义，狂犬病暴露就是感染性物质(如脑组织或唾液)发生穿透皮肤或粘膜的污染。暴露后，阻断增殖性丽沙病毒感染并随后发展为急性脑炎的关键在于，在病毒能在中枢神经系统中复制之前，快速诱导免疫效应机制，实现病毒中和和清除。

3. 狂犬病毒的地理分布

除南极洲外，所有其他大陆都有狂犬病。大洋洲的大部分地区(不包括澳大利亚)被认为没有狂犬病。澳大利亚是唯一一个没有普通狂犬病毒（RABV）感染的大陆，但澳大利亚的飞狐(即狐蝠)和微型蝙蝠是丽沙病毒的储存宿主。

犬类狂犬病在非洲和亚洲欠发达国家最为重要。今天，拉丁美洲的犬类狂犬病的疫源地已很少。所有发达国家都已消灭了犬类狂犬病毒的传播，但狂犬病毒从现有疫源地重新入侵仍然是一个主要威胁。在充分的监测下，已知任何野生动物种群都可能使狂犬病持续存在，但主要是蝙蝠和食肉动物。

4.  狂犬病毒的储存宿主

与其他某些疫苗可预防的病毒性疾病(如麻疹、脊髓灰质炎、水痘等)只有一个主要储存宿主(即智人)不同，所有温血脊椎动物都易受丽沙病毒感染。幸运的是，尚未记录到患有狂犬病的鸟类。在哺乳动物中，狗是拉丁美洲、亚洲和非洲最不发达国家大多数人类狂犬病死亡的主要原因。野生食肉动物包括:欧洲的狐狸和浣熊;亚洲的雪貂獾、狐狸和猫鼬;非洲各地的胡狼和几种猫鼬;以及北美的狐狸、浣熊和臭鼬。蝙蝠是全世界丽沙病毒的主要储存宿主。尽管啮齿动物或其他小型哺乳动物分布广泛且数量相对丰富，但在这些动物中还没有记录在案的储存宿主。

流行病学上，所有的储存宿主都是传播媒介（vectors），但不是所有的传播媒介都是储存宿主。例如，目前还没有已知的适应于猫的狂犬病毒，但受感染的猫会导致二次传染给其他物种。其他动物往往是终端感染，如人类、家畜等（即不会在这些物种内、外继续传播）。虽然任何一个患有狂犬病的动物都可能成为另一个动物的传染源，但对其溢出、维持和偶然宿主向储存宿主转化的潜在机制了解甚少。所有具有丽沙病毒感染危险的家畜均应接受暴露前预防（PrEP）。鉴于犬只对公共卫生的重要意义，大规模为犬只接种疫苗已被证明是一种减少狂犬病相对风险的有效方法。

原文全文下载：

Modern biologics for rabies prophylaxis and the elimination of human cases mediated by dogs,  Published online: 15 May 2020,

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/14712598.2020.1766021

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