人类狂犬病生物制剂：WHO专家最新观点（3）

WHO狂犬病专家 Charles E. Rupprecht博士曾是美国CDC狂犬病部门的负责人。他今年5月5日作为通讯作者在国际专业杂志《Expert Opinion on Biological Therapy(生物治疗专家观点）》上发表综述论文，题目是 Modern biologics for rabies prophylaxis and the elimination of human cases mediated by dogs，表述了对人类狂犬病生物制剂的最新观点。

现将该综述的主要内容进行编译，按以下标题分三次发布：

（1）现代狂犬病疫苗(CCEEV)

（2）狂犬病免疫球蛋白（RIG）

（3）应用人类狂犬病生物制剂的最新建议

（3）应用人类狂犬病生物制剂的最新建议

关于应用人类狂犬病生物制剂预防人类RABV（狂犬病毒）感染的最新建议,核心内容是同一个健康（One Health）的各项干预措施的结合。这些措施包括:预防病毒暴露的教育;对已知或潜在暴露的患者给予适当的PEP;经常有暴露危险的人的暴露前预防（PrEP）;对哺乳动物储存宿主(最重要的是家养的狗和野生食肉动物)的疫苗接种;以及对自由放养的狗的管理。

现代人类暴露后预防（PEP）包括三个要素:适当的伤口护理;初次被咬伤个体的伤口处必要的RIG浸润性注射;接种狂犬病CCEEV疫苗。

尽管现代生物制剂是高度纯净、安全和有效的，但在实现GEHRD（在全球消灭由狗传播的人类狂犬病）计划的使用方面仍有改进的余地。

WHO关于应用人类狂犬病生物制剂的最新建议反映了下列需求，重点是:理想的、节省剂量的应用，即从IM（肌肉接种）到ID（皮内接种），每次剂量从0.5- 1.0 mL到0.1 mL;病人就医次数减少，完成时间从3-4周减至1周;更强调RIG渗透在伤口周围，根据体重计算多余的剂量不再进行肌肉注射;更强调PrEP（暴露前预防）的应用(由于最初从巴斯德时代就偏重PEP，因此PrEP一直未得到充分利用）。

当前所有类型的CCEEV(如HDCV, PCECV, PVRV, PDEV)接种，都采用上臂三角肌或大腿前外侧肌肉的IM途径,通常在0、3、7和14（或28）日接种，都同样安全有效,但与ID途径接种相比更昂贵,要使用一整瓶0.5毫升或1.0毫升。狂犬病疫苗接种最重大的改进之一就是接种疫苗采用ID途径，每次接种仅需0.1毫升。有证据显示，狂犬病疫苗(如PCECV，PVRV; 疫苗效力大于2.5 IU/IM剂量)当以ID途径接种用于PrEP或PEP时，具有与IM途径接种相同的免疫原性和有效性。

20世纪的主要目标是使现代疫苗更容易获得，并放弃在最不发达国家进行PEP时所用的危险的NTO（神经组织来源）疫苗。如今，同样安全有效的CCEEV疫苗的仿制生产和多位点ID疫苗接种方法的推广，可以减少疫苗剂量和就诊次数，在亚洲得到了最广泛的应用，但在非洲或其他地方应用较少。在发达国家，医院急诊室可能只有一个或少数几个人会因暴露于RABV而就诊，而形成鲜明对照的是，在许多狂犬病流行的最不发达国家，一个动物咬伤诊所每天可能会见到数百名患者。在过去的30年里，在许多亚洲国家，PEP最重要的改进之一就是使用所谓的泰国红十字会ID (TRC-ID)方案。这包括在第0、3、7和28天在三角肌区域两个位置以ID途径接种0.1 mL疫苗。在执行TRC－ID方案后出现PEP失败(包括用或未用RIG)是非常罕见的，特别是与迄今为止使用的数百万剂量相比。

进一步降低PEP成本,减少疫苗剂量和就医次数的尝试已产生了一些变通的方案,比如近期推荐的一周内完成的ID方案，被称为巴斯德研究所－柬埔寨(IPC)方案，每次以ID途径接种三角肌区域的两个位点，各0.1毫升，在0 、3和7天即一周内完成接种。另一个变通方案是在一周内以ID途径接种4个位点的方案,同时用或不用ERIG。

在彻底清洗伤口后，通过RIG提供的被动免疫(这是患者在接种疫苗后能产生主动免疫应答之前所需要的)与CCEEV同时出现，是初次接种疫苗患者PEP的重要组成部分。在最不发达国家根据WHO建议提供PEP 的主要障碍是RIG的成本和供应限制。当患者寻求PEP时，RIG应以浸润式注射到所有的伤口及其周围，总量控制在最大计算剂量之内。如果从第0天开始只接种了疫苗，仍建议在开始接种疫苗后7天内使用RIG，而7天后患者会主动产生VNA（病毒中和抗体）。

在资源有限的国家，RIG的局部伤口浸润是负担得起的，并强调了RIG体积相对较小的实用价值，同时也不影响患者的生存。对于多处严重创伤，RIG数量不足以渗透的情况下，建议使用缓冲生理盐水作2 - 3倍的稀释，以达到适当的总容量。

在纯化ERIG给药前的ID皮肤试验不可靠，不能预测异源生物制剂的严重不良反应，因此也不再需要进行此类皮试。

如果在伤口清洗后并在适当的抗生素覆盖下，在受感染的咬伤伤口注射RIG不会造成额外的风险。

与多人协同进行CCEEV的ID途径接种相似，RIG的剂量共享指南也可用于同一天出现的其他咬伤患者。这样的行动有益于整个社区健康，而不会影响个人的保护效果。在几乎所有情况下,PEP的失败都是由于某些方面的处置未遵循PEP的准则,如推迟开始PEP(如在严重暴露数周后才开始),伤口清洗不充分,缝合伤口,完全未使用RIG或未能将RIG注射到所有伤口。

由于与病毒、剂量、接种途径、暴露的严重程度和宿主因素都密切相关的病理生物学的巨大多样性，目前还无法有把握地预测暴露后狂犬病病例的发展结果。因此，所有符合暴露标准的人都应尽快接受适当的PEP。

如果因职业原因需处置动物，应当继续进行以适当方式避免动物咬伤和采用合适的PEP的教育。此外，对RABV感染有高风险的个人，比如职业性暴露的实验室工作人员、兽医和相关员工、动物控制官员、经常与狗打交道的人、野生动物生物学家等，进行PrEP也可以大大降低RABV感染的风险。

在狂犬病流行地区，动物狂犬病尤其在家犬中高度流行，儿童和某些旅行者尤其有接触风险。在狂犬病流行地区的每个受影响的国家应鼓励细致的设计研究，例如研究将PrEP纳入针对特定危险群体(如儿童)的免疫规划的可行性和影响。

虽然狂犬病对旅行者的风险难以估计，但根据活动方式和预期目的，已考虑对某些群体进行预防。如可能正在从事危险的工作，例如野生动物研究，或者计划在狂犬病流行地区开展生态旅游而必须长期停留，无法获得及时进行PEP所需的医疗设施。

WHO最近建议缩短两剂 PrEP接种方案的完成时间：在一周内完成。这包括(a)第0天和第7天2位点ID途径接种疫苗，或(b)第0天和第7天1位点IM途径接种疫苗。这些较短的预防接种方案可以为更多的人提供接种疫苗的机会，而且使用生物制剂的成本更低，就诊次数也更少。

有书面证明既往有PrEP史，或曾因PEP而至少接种过2次CCEEV的人，可视为既往已免疫。那些曾经免疫过的个人可以从简化的PEP中获益，只需在第0天和第3天共两次就诊，IM途径或 ID途径（0.1 mL）进行加强接种，或一次就诊、4个位点的0.1mL ID途径接种。所有这些情况下都不需要RIG。

与初次接种的个体的预防一样，先前接种过的人应在暴露后尽快给予适当的PEP，不能延迟，以充分享受加强剂量的疫苗接种后快速的记忆反应所能带来的好处。

尽管对PrEP的强调主要集中在犬类狂犬病流行的欠发达国家和正在执行GEHRD（在全球消灭由狗传播的人类狂犬病）计划的国家，但还有其他一些偏远地区的社区也应大力推广PrEP，例如在亚马逊地区，吸血蝙蝠叮咬是常见的，在这些地区单纯指望PEP是不切实际的。

参考文献：

Terapong Tantawichien & Charles E. Rupprecht (2020): Modern biologics for rabies prophylaxis and the elimination of human cases mediated by dogs, Expert Opinion on Biological Therapy, DOI: 10.1080/14712598.2020.1766021

(https://doi.org/10.1080/14712598.2020.1766021)

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