双胍类降糖药的发现

山羊豆类植物，如法国丁香是古代的“民间偏方”，很早就被用于治疗糖尿病。双胍类药物同时也包括多种化合物，如二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍等，他们最早也从类似植物药材中提取，其中包括法国丁香、芦荀等。

34、癸烷双胍

19世纪末期，人们从这些天然植物中提取了胍类化合物。维也纳大学的Karl Slotta在胍基上增加聚亚甲基链，合成了缩二胍类化合物，并发现这类化合物具有降糖作用。1926年，E. Frank在波兰布雷劳斯的Oskar Minkowski'的诊所工作，他用双胍类药物作了降糖药的临床试验。而其中Synthalin（癸烷双胍）引起了他的兴趣。1927年，加拿大蒙特利尔传出消息，癸烷双胍治疗糖尿病有效。同年，Elliott P Joslin也在美国发表结果说其有降糖效果。同年，柏林的先灵AG药业把它推向市场，治疗轻度糖尿病。但它具有较大肝脏毒性和肾脏毒性。

先灵AG药业公司的研究者于是将其聚亚甲基链稍加延长，形成了另一个化合物，被命名为癸烷双胍二号（Synthalin B）推向市场。但其肝毒性仍无法解决。结果二者先后在1930年代和1940年代退出市场。

后来微生物学家发现锥虫生长繁殖过程中会需要大量的葡萄糖，于是研究人员开始研究癸烷双胍治疗锥虫病。经过结构修饰，得到了潘他米丁这种药物，用于治疗锥虫病。目前潘他米丁也用于治疗AIDS引起的肺原虫感染。

35、苯乙双胍

1957年，在美国维生素集团工作的Ungar, Freedman 和 Seymour Shapiro发现了苯乙双胍，1958年临床试验显示苯乙双胍治疗糖尿病有效，但有一定的消化道不良反应。

苯乙双胍由Ciba-Geigy汽巴-嘉基药业作为降糖药推向市场，但因为它可以引起乳酸中毒，并且50%的病例会死亡。1970年代，FDA下属研究机构建议禁止苯乙双胍，但汽巴-嘉基公司持有异议。1977年5月，美国FDA将其撤下市场。但直到目前，中国、意大利、巴西等多个国家仍在使用。

36、二甲双胍

二甲双胍除了降糖外，还能够保护心血管。它可以降低LDL低密度脂蛋白和甘油三酯的水平，并且不影响体重。二甲双胍的副作用小，较少引起低血糖，不良反应通常为消化道的不适。

1922年，Emil Werner 和James Bell首先报道了二甲双胍，他们通过合成N,N-二甲基胍得到。1923年，英国爱丁堡的一些研究者确定了山羊豆碱（从芦荀中提取分离）的结构。而山羊豆碱的结构与二甲双胍相似。

图1：山羊豆碱。

图2：二甲双胍

Georges Tanret在1927年发表了自己对于山羊豆碱降糖的动物实验结果。Müller和 Reinwein也在进行了相关的研究，他们还做了少量的临床试验。

1929年，Slotta 和Tschesche通过兔子模型研究缩二胍化合物的降糖作用，他们发现二甲双胍作用最强。但对二甲双胍以及癸烷双胍等化合物的研究，很快被胰岛素研究热潮所淹没。癸烷双胍又因毒性大而退市，而二甲双胍则被遗忘了二十年之久。

1940年代末，二甲双胍重新引起人们的重视。1950年，人们发现二甲双胍不会降低动物的血压及心率。同年，菲律宾医生Eusebio Y. Garcia相信二甲双胍具有抗感染、抗病毒、对抗疟疾以及退热和止痛作用，于是他用二甲双胍治疗流感，结果发现病人的血糖降低了，但并未引起其它的不良反应。

法国糖尿病专家Jean Sterne在医院实习时，就研究山羊豆碱的降血糖作用。后来他在巴黎Aron实验室工作，开始从事双胍类化合物降血糖的研究。1957年，法国内科医生Jean Sterne发表了二甲双胍的临床研究结果，证实有优异的降血糖效果。他为二甲双胍起名“Glucophage”，意为葡萄糖吞噬者。

1958年，它被引入英国，由Aron实验室在英国的一个叫Rona的分支机构销售。其它双胍类药物也很快进入市场，但1970年代，苯乙双胍等均因副作用而退市，二甲双胍也受到了影响。1976年，牛津大学教授Robert Turner等人领衔，开始了史上最大的糖尿病临床研究：United Kingdom Prospective Diabetes Study，从流行病学角度，对糖尿病治疗进行前瞻性研究。研究从1977年开始，直到1998年才出正式的报告，对二甲双胍的治疗作用给予充分的肯定。在此期间，多个研究团队也对二甲双胍进行了深入研究，得到了非常好的结论。

而美国直到1994年才批准二甲双胍，由百施美-施贵宝推出。二甲双胍目前还是世界上处方最多的降糖药。2010年美国就开出了4800万个二甲双胍仿制药处方。