近期，国家市场监管总局下发两份行政处罚决定书。远大医药（中国）有限公司（以下简称远大医药）和武汉汇海医药有限公司（以下简称武汉汇海）两家公司因对重酒石酸去甲肾上腺素（以下简称去甲肾上腺素）和肾上腺素两款原料药达成并实施垄断协议、滥用市场支配地位，合计被罚没超3.2亿元。

肾上腺素的发现，有一百多年的历史了，自发现起，就成为救命良药，还改写了制药史。

1716年，新婚一年并喜得爱女的法国波尔多地区的年轻律师查尔斯-路易（Charles-Louis de Secondat，1689-1755），成了法国波尔多科学院院士。当年，科学院举办了一场竞赛，题目是：肾上腺有什么用？

查尔斯担任比赛的评判。不过，他在阅读了所有应征的投稿后，认为没有一个值得获奖，他遗憾地表示希望有一天肾上腺的作用会被发现。

当年末，查尔斯从去世的伯父那里继承了财产和爵位，成为孟德斯鸠男爵（Baron de La Brède et de Montesquieu）。孟德斯鸠也不再做律师了，他把生意、家产，交给清教徒出身的妻子处理，自己一心一意做起了学术研究。1721年，《波斯人信札》出版，孟德斯鸠名声鹊起。随后他游历欧洲，并到英国考察两年之后，回到巴黎一心著书。1748年《论法的精神》出版了。在书中，他考察了古希腊的城邦制、古罗马的共和制、欧洲各国的君主分封制，以及英国的君主立宪制，认为君主立宪制最优。他在前人基础上，从公共权力的稳定、适应角度（即“政治自由”），以及反对特权的角度（即“法律面前人人平等”）出发，来研究公共权力的运行规律，完成了三权分立学说。他的学说是现代法治的先声。但他从政治自由的角度出发，认为教会等社会组织是不可或缺的，并不像伏尔泰等人那样抨击天主教会，结果未被迎入先贤祠（Panthéon）。而肾上腺的作用，直到他去世后一百多年才被发现。

1850年代以后，随着动物实验的增加，越来越多学者研究肾上腺，并取得了诸多成果。1895年，医生乔治•奥利弗（George Oliver，1841-1915）发明了一种测量动脉收缩（间接反映血压大小）的装置，发现动物的肾上腺提取物对多种动物有作用，他找到了伦敦学院的爱德华•阿尔伯特•谢弗（Edward Albert Schäfer，1850-1935）合作，验证这一结果。他们俩发现除了肾上腺的提取物之外，腺垂体的提取物也具有很强的生理活性。用水、乙醇和甘油从肾上腺中提取的物质对活体动物的血管、心脏和骨骼肌都具有强烈的作用。

埃布尔（John Jacob Abel，1857—1938，美国第一位药理学教授，创办JBC杂志）在1899年发现了肾上腺提取物中起作用的是肾上腺素（epinephrine）。波兰、德国等地学者，也从动物肾上腺提取物中发现了新的物质。

日本科学家高峰让吉（Jōkichi Takamine，1854-1922）从小从居住在日本的一家荷兰家庭学习英语，他于1879年毕业于东京帝国大学科学与工程学院，后在政府资助下，到英国格拉斯哥学医。期间，他转向了化肥研究，回国后，于1887年建了日本第一家化肥厂。1884年，他代表日本参加在美国新奥尔良举办的棉花博览会，与房东的女儿相识并结婚。

当时的酿酒工艺，在酒精发酵之前，谷物中的淀粉必须用降解淀粉（diastatica）酶处理。在西方，这一酶是从发芽的大麦中获得的。在中国和日本等地，这种酶来源于水稻上生长的丝状真菌产生的“曲”，其中的酶与麦芽酶相当，但活性更高，制备成本更低。高峰让吉提取了这一酶，后来命名为高峰淀粉酶（Taka-Diastase）。因为婆媳矛盾问题，他的岳母建议他到美国，把自己的发现产业化。

1894年，他申请了美国专利并授权（U.S. Patent 525,823），于是开始创业。不过，自己开工厂太困难，他的投资血本无归，还大病一场。他在医院发现那里的伙食含有大量淀粉，让病人消化不良，而自己发现的酶则可以治疗这一情况。于是他把专利转让给了帕克戴维斯公司，并成为该公司的技术顾问。这一产品很快热销。

因为肾上腺提取物已经在临床试验中表现出缓解哮喘等活性，所以一些药企也开始介入其中。已经上市了 “科利毒素（Coley’s Toxins）”这种抗肿瘤药物的帕克戴维斯公司，资助高峰让吉研究肾上腺提取物中的活性成分。高峰让吉特意去参观了埃布尔的实验室，回到纽约后，于1900年，从牛、羊的腺体中提取了肾上腺素（还有说法是用了一万头牛的肾上腺），取名“adrenalin”。另外，帕克戴维斯公司的托马斯•奥尔德里奇（Thomas Aldrich）也在密西根分离得到了肾上腺素。

但是，上面这些科学家，所得到的物质分子式都不一样。很有可能，他们的样品中含有去甲肾上腺素，导致了这些差异。奥尔德里奇通过研究，认为高峰让吉与自己得到的分子是相同的，并给出了正确的分子式。1900年，高峰让吉和帕克戴维斯药厂申请专利，并且于1901年申请商标。本品很快热卖。

1902年，英国生理学家威廉•马多克•贝利斯（William Maddock Bayliss，1860-1924）和欧内斯特•亨利•斯塔林（Ernest Henry Starling，1866-1927，贝利斯的妻兄，生理学家，在组织体液平衡、内分泌、神经调节等方面作出贡献）合作，研究消化作用。他们向犬的肠腔内注入盐酸，会引起胰腺分泌现象；但向把盐酸注射入犬的血管，却不会引起这种反应。于是，他们在含有盐酸的沙子中将肠粘膜磨碎，而把这种提取物注射到犬的血液中，却会引起胰腺大量分泌物。他们称其中含有一种化学信使物质，促使胰液分泌，并称之为激素（hormone）。这就是肠促胰泌素（secretin），继肾上腺素之后，第二个被发现的激素。

托马斯•埃利奥特（Thomas Elliott，1877-1961）在剑桥读书时，发现肾上腺素对动物的作用，与交感神经刺激类似。他提出了神经介质的概念，但没有坚持。他的导师，约翰•纽波特•兰利（John Newport Langley，1852-1925）根据这些实验，借鉴了埃尔利希的侧链理论，提出受体的接受物质（receptive substance）的观念。

肾上腺素作为一种药物上市，因为帕克戴维斯公司将“Adrenalin”注册了专利和商标，宝来威康药厂的美国创办人亨利•韦尔科姆（Henry Wellcome）希望使用埃布尔的“epinephrine”作为药品名来上市，且能规避专利。不过，药理研究部的亨利•哈利特•戴尔（Henry Hallett Dale，贝利斯的学生）坚持使用“adrenaline”一词。他认为埃布尔发现的是没有活性的衍生物。

不过，赫奇斯特公司在1900年，就上市了由斯特拉斯堡大学的奥托•冯•菲尔特（Otto von Fürth，1867-1938）分离的肾上腺提取物“suprarenin”。而且，公司化学部负责人，化学家弗里德里希•施托尔茨（Friedrich Stolz，1860-1936）于1905年，解决了还原反应后的分离提纯问题，合成肾上腺素，这是第一种被合成的激素。他申请了3项专利，两项是合成过程的中间体，另外一个是终产物的合成反应方法。

1910年，戴尔制备了肾上腺素的气雾剂。詹姆斯•亚当（James Adam）于1913年通过临床试验，指出从鼻粘膜、喉或气管吸收肾上腺素是一种不错的选择。气雾剂很快上市热销。

帕克·戴维斯公司于1909年制造了另一种用于调节可溶性药物的器械——玻璃安瓿（Glaseptic Ampoule）。该安瓿瓶含固定剂量的药物，提高了可溶性药物制备和给药的准确性和速度，可以在紧急情况下进行皮下注射。

不过，有竞争对手在1910年对帕克戴维斯公司提起诉讼，在法庭上，双方争议的问题有两个，首先是这一发现的原创性和优先级，其次，肾上腺素是自然界（人体）的天然物质，为此申请专利是否合适。法官比林斯•勒尼德•汉德（Billings Learned Hand，1872 –1961）最终裁定高峰让吉一方胜利。但是，法官要求，只能申请肾上腺素的提取方法专利，而不能就肾上腺素（人体固有物质）申报专利。这一裁定，对未来的生物药产生了深远的影响。

不过，埃布尔自始至终坚持自己分离的肾上腺素有活性，自己是第一发现者。高峰让吉虽然赢了官司，但没能在美国得到任何学术荣誉。后来，高峰让吉通过自己的专利权益，于1913年建立了日本三共药业（Sankyo Co., Ltd.）并担任首任主席。日本明治天皇也为他封爵，并送了大量樱花树种到帕克戴维斯公司总部。

当时美国科学界的态度鲜明且严苛，要求科学家不得参与盈利性工作，即便接受企业的资助搞科研也不行。所以，埃布尔才对高峰让吉这番态度吧。另外，据戴尔回忆，当埃尔布于1909年遇到戴尔时，起先也对后者的研究成果表现出怀疑。不过，埃布尔最后还是信服了，两人建立了合作关系。

本文摘自：《新药史话：从万能药到生命科学前沿》（清华大学出版社，彭雷）（有改动）