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1988年诺贝尔医学奖获得者Gertrude Elion与6-巯基嘌呤的发现

已有 9736 次阅读 2012-10-9 14:18 |个人分类:医药|系统分类:科普集锦| history, Discovery, drug, 嘌呤, 巯基

新药发现史话(二十六)history of drug discovery(26)
 
1988年诺贝尔医学奖获得者Gertrude Elion与6-巯基嘌呤的发现
 
33、6-巯基嘌呤(6-MP)的发现
 

    Gertrude Elion (1918-1999)的祖父因癌症去世,这成为她长期不懈地从事药物研发工作的一个原因。她的父亲是一位牙科医生,一直与 Burroughs Wellcome药业公司(后来成为GSK公司的一部分)有来往,公司还曾寄一些药物样品到他的办公室。

    Elion在1937年,以全班第一名毕业于Hunter大学。因为大萧条,经济尚未完全恢复,作为一位女性,她很难找到一份从事化学研究的理想工作。于是她半工半读,在一边试验室工作,一边兼任高中老师,并且申请了硕士学位(她从未获得正式的博士学位,只是获诺奖后得到了名誉博士学位)。

1944年,在她父亲的建议下,她来到Burroughs Wellcome药业公司。在那里,George Hitchings1905-1998)雇佣了她,并给出50美元每周的工资。Hitchings的团队正在开展核苷酸的研究,Oswald Avery 刚刚发表研究成果,认为核苷酸是DNA的一部分,但当时科学界对DNA之类物质并不了解,而DNA结构的初步确立和功能的认识是1950年代的事情了。

Hitchings认为,因为细菌、癌症细胞和许多寄生虫都需要大量的核苷酸进行繁衍,那么就可以通过干扰核苷酸而影响他们的生命周期。Hitchings为自己的团队作了分工,让他们自由地研究自己的工作部分。Elion被分到嘌呤组,研究鸟嘌呤和腺嘌呤。Elion合成了上百种嘌呤相关的化合物,然后研究他们对生物及细胞的影响,并发现了许多有趣的现象,发表了一系的文章。

真正的突破是在1950年作出的,她发现一种化合物可以中止白血病细胞的形成。它在动物身上和人身上也有效地抑制白血病,虽然服用的动物和人都出现复发现象并最终死亡。Hitchings对此表示了极大兴趣,认为这种化合物可以干扰生物体内正常的嘌呤代谢,影响核苷酸即DNA的正常功能,通过这种机制可以治疗肿瘤。其他科学家如Burchenal et al.(1949), Kiddeh et al.(1949), Gellhorn et al.(1950), Sugiura et al.(1950), Law et al.(1950) 等团队,也都印证了这种机制。

于是Elion开始了化学治疗肿瘤的研究,并经过对化合物的优化修饰,他们在 Sloan-Kettering Institute利用肿瘤细胞进行相应化合物的筛选,并得到了6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine6-MP)。这一药物可以非常有效地抑制小鼠体内的肿瘤。1953年,Clarke等人验证了单一剂量和多个剂量的6-MP在动物上的毒性作用。于是Burchenal等人开始了临床试验。同样在1953年,美国国家肿瘤中心成立,DNA的结构被初步确定。6-MP也被快速批准上市,规格是50mg的片剂,用于治疗儿童白血病。虽然短期内可以治愈,但最终仍会出现复发症状。于是医生们开始联合使用其它药物,最终达到了80%治愈率。

1958年,英国的器官移植的开拓者Sir Roy Calne等人发现6-MP可以抑制免疫系统,对于器官移植后的免疫排斥反应有很好的治疗作用。于是Elion和Hitchings合成了一些6-MP的类似化合物给这些学者作研究,即(硝基)咪唑硫嘌呤(azathioprine ,上市后被称为 Imuran)。于是,英国的研究者在狗身上作了试验,并很快反馈来意见,称这种药物的结果“not uninteresting”,试验取得了成功。

1961年,Calne将这种药物在肾移植患者中使用,并取得了临床上的成功。多年以后,Calne创立的6-MP与激素联合治疗移植后病人,成为了世界公认的标准方案。同样也是Calne,在1978年又第一个使用环孢菌素cyclosporine抑制免疫排斥反应,并把它确立为新的标准方案。

通过进一步的研究,Elion还得到了一些研究成果,证明嘌呤类药物可以用来治疗痛风,以及一些南美的寄生虫病。

1967年,Hitchings退休,Elion接过了他的职位,从事相关药物的研究。她为自己选择了一个新的课题,治疗病毒感染。1970年代,Elion的团队开发出了阿昔洛韦(acyclovir ,商品名Zovirax),用于治疗生殖器疱疹病毒、带状疱疹病毒及埃巴二氏病毒等。

Elion于1983年退休,而之后她的团队又开发出了齐多夫定,第一个治疗HIV病毒的药物。1988年,Elion与Hitchings以及英国的Black一起获得了诺贝尔生理学及医学奖。

 


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