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新药发现史话(二十) Brief History of Drug Discovery(20)
本文禁止转载。——彭雷
通过动物行为学研究药物的神经精神作用是首先由药理学家David Macht自1915年开始的。诸如大鼠迷宫试验,爬绳奖励食品试验,和其它的条件-反应行为实验。在研究阿片生物碱对于大鼠行为学中,D. Macht和Mora两人于1920年创制了“精神药理学”这个词汇。
酰肼类化合物发现于1870年代。1874年,Emil Fischer在斯特林斯堡的拜耳公司实验室发现了苯肼。由此他开始以此为基础研究糖类物质,这些工作使他在1902年获得了诺贝尔奖。剑桥大学的Mary L. Hare于1928年发现一种可以氧化胺的酶。1937年,另外两支团队给了这个酶起名为“单胺氧化酶MAO”。
25、异烟酰异丙肼
为了发展抗结核药物,人们把异烟肼修饰为异烟酰异丙肼。1952年,在芝加哥的西北医科大学的Ernst Albert Zeller发现异烟酰异丙肼可以抑制MAO。随后研究发现MAO可以在脑内把血清素转变为羟基吲哚乙酸。1957年,NIH的Sidney Udenfriend,布罗迪等人对此机制进行了深一步的研究。
1952年,在纽约Sea View Hospital医院的Irving J. Selikoff 和Edward Robitzek在比较异烟肼和异烟酰异丙肼时,发现后者有更大的中枢神经系统兴奋作用,一开始这被认为是副作用。但一些结核病患者的兴奋状态过于明显,并且闹出院。Baylor大学的Jackson A. Smith得知了这件事,开始相关的研究,他发现本品会使抑郁病人的状况得到非常大的改善。世界其它几个地区的学者也发现了酰肼类药物致人兴奋的现象。
1957年美国精神病学会的大会上,异烟酰异丙肼治疗抑郁的相关结果得到发布。于是人们顺着这个发现继续研究,发现它会使动物脑内的血清素和去甲肾上腺素水平升高,并且这个升高与单胺氧化酶(MAO)的抑制有关系。同年,Hoffmann-La Roche公司参与进来,对数百名抑郁患者进行了相关的临床试验。
它于1958年作为第一个正式的抗抑郁药物上市。但1961年,由于肝脏毒性而退市,不过法国目前仍在使用。而同类的异唑肼(罗氏公司)、苯乙肼(Warner-Lambert公司)、强内心百乐明(Smith, Kline, and French公司)等更小肝毒性的药物先后上市。
26、丙咪嗪
三环类抗抑郁药则通过抗组织胺药物发展而来,氯丙嗪的成功促使药企开始研发相关化合物。瑞士药企嘉基(Geigy,诺华前身之一)也是热心的研究者之一,他们合成的化合物中有一个编号为G 22,355的,由德国医生Ronald Kuhn(1912-2005)检测其神经精神药理活性。但没有发现其镇静作用。但Kuhn发现抑郁患者使用本品后,精神状态得到了很大改善。相关的研究结果发表在1957年《瑞士医学杂志》上。
这一药品被命名为丙咪嗪,这是第一个三环类抗抑郁药物。本品效果非常强,所以部分患者会产生轻度躁狂的副作用。
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